Изобретение относится к получению новых производных гидантоина общей АгСНс о R где г - незамещенный фенил или моно-, или дигалоидированный замещешшй фенил, незамещенный тиофен или тиофен,замеше№ный фенилом или С С лкилом; алкил или фенил, при условии, что еслиАг- фенил, то R не может быть Н - бутилом, (которые обладают фармакологической ав тивностью для профилактического лечения астмы у млекопитающих. Известен способ получения З-замешенных гвдантоинов из алкил- или арилизо ционатов и аминокислот 1 . Целью изобретения является способ получения новых производных гидантоина о шей формулы 1, которые являются эффек тинными препаратами для профилактики астмы у млекопитающих. Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных гидантоина общей формулы 1, заключающимся в том, что аминокислоту обшей фор мулы ArCHgCHKH гдеДг имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с изопианаб том обшей формулы RNCO (Ш), где Аг имеет указанные значения, с вьщелением целевого продукта. Соединения общей формулы 1 явяякя ся эффективными для профилактического лечения астмы у млекопитаюпшх. Активность подобного рода была показана на морских свинках с применением испытания Теркохеймер или на морских евин ках, закуппенных для исяхытакия легких. Соединения имеют низкую токсичность. Испытание Терксхеймер осноБЫвает ся на аплергичебком спазме бронхов, вызываемом у морских свинок, который близ ко HanoMifflaex приступ астмы у человека. Медиаторы (посредники), вызывающие , бронхоспазм, являются весьма сходными с теми, которые высвобождаются, когда сенсибипизирование ткани человеческих. легких вызывается антигеном. Хотя анти тело у морских свинок включает -iJqpQ , а у человека, Jc Б , оба антитела являются гомоштотрофическими и прочно связываются с тканью. Полученные, соединения общей формулы 1 проявляют активность при испытании п6 Герксхеймеру при до зировках S пределах 25-200 мг/кг. Соединения общей формулы 1 могут вводиться с лечебной целью различными путями я поэтому могут быть включены в состав разнообразных лекарственных форм ,хотя прием через рот. предпочтителен. Кро -ме приема через рот соединения общей форм лы 1 могут вводиться через прямую кишку, местно, минуя желудочно-кишечный тракт, например посредством инъекции, или же в виде таблеток, лепешек, таблеток для рассасывания под языком (сублингвальных Соединения также могут вводиться в соетав саше, сухих духов или сухих ароматических веществ, облаток или капсул для приема лекарств, эликсиров, суспензий, аэрозолей, мазей, помад, притираний, содep liaшJЯx, например, 1-10 вес. % активного соединения в составе яодходящегооснования, мягких или жестких желатиновых капсул, суппозиториев, растворов для инъекций и суспензий в физиологически подходящей среде, в шде стерильно упакованных порошков, адсорбированных на материале носителе, длЯ приготовления растворов для инъекции, I. Желательно, чтобы составы были приготовлены в форме единичной дозировки и чтобы каяшая дозировка содержала 5-5ОО м (5,0 -. 50 мг в случае введения, минуя нселудочно-кншечный тракт, 5,0 - 50 мг при ингаляции и 25 - 5ОО мг при прием через рот или введения через прямую киш ку) соединения общей формулы 1. Для лечения возможно принять дозировки о,5 - ЗОО мг/кг в сутки, предпочтительно 1 2О мг/кг активной составной части. При этом количество соединения общей формулы 1, подлежащего применению в виде ле карств, должно определяться лечащим вра чом, с учетом состояния пациента, выбоа соединения, вводимого с лечебной целью, выбора пути введения. Форма в виде единичной дозировки - это изически дискретная единица, содержания зшдивидуальное количество активной сосавной части, обычно в смеси с фармацевтиес1шм разбавителем для него, или, иными словами, в сочетании с фармацевтическим носителем, при этом количество активной составной части является таким, чтобы для обьпшого терапевтеческого лечения требо валось от одной до нескольких единичных дозировок. В использования разделяемых единичных дозировок, таких как таблетки, снабженные бороздками для облегчения разламывания, для единичного приема с лечебной целью должна служить по меньшей мере одна доля, например половина или четвертая часть разделяемой единичной дозировки.. Рецептуры должны обычно содержать по меньшей мере одно соединение общей формулы 1, смешанное с носителем или разбавителем, или же заключенное или закап- сулированное посредством проглатываемого носителя в форме капсул, саше, сухих духов, сухих ароматизированных ,веществ, бумаги или других носителей, или же в виде дозировок для однократного использования, например . Носителем или разбавителем может быть твердый, полутвердый или жидкий материал, который выполняет функции связующего шадифферентной соотавной части лекарства или же среды активного лекарственного вещества. Некоторыми примерами разбивателей или носителей, которые возможно исполь-г зовать в фармацевтических составах предлагаемых препаратов служат лактоза, декстроза, сукроза, сорбит, маннит, пропилен гликоль, жидкий парафин, белый мягкий парафин, каолин белая сажа (двуокись кремния), ми1фокристаллическая целлюлоза, силикат кальция, силикагель, псашвянкп/ пирролидон, цетостеариловый спирт, крах мал, модифицированные крахмалы, камедь акации, фосфат кальция, масло какао, этоксилированные слояшые эфиры, масло тоо рома, арахисорое масло, альгинаты, трагакант, желатина, сироп БФ, метилцеллСюяоза, монолаурат. полиоксиэткленсорбитана, этшшактат, метил- и пропилоксибензоат, сорбитантриолеат, сорбитаи сескволеат и опенловый спирт; также средства, способствующие созданию аэрозоля, такие как трихлормонофторметан, дихлордифторметан и дихлортетрафторметан. В случае табл& ток можно вводить смазывающее средство. предотвращающее пршшпанве и: эастре ь ние порошкообразных.ингредиентов в гне дах щэесоформ и пуансоне таблетировочЕной машины. С этой целью можно применить, например, стеараты алюминия, ма1 ния или кальция, тальк .или минеральное масяо. Пример. 3- f yTHn-5( тиофенил 2- метил) гадантоин. DU - р - - {5-М0гилтиофенил-2) аланин (4, 1г; 0,О22 моль) растворяют в 2н растворе гидрата ошси натрия (11 мл; О,О22 моль), охлаждают до и м -бу тиЛиаоцианат (3,75 мл} 0,ОЗЗ моль)до- авляют постепенна, поддерживая темпера туру прирос, в течение 2 ч. Смесь оставляют для прогревания до комнатной ратуры и перемешивают всю ночь. Смесь отфильтровывают (твердое вещество отбра съ1ва от) в фильтрат прсчльтают эфиром. Промытый фильтрат подкисляют концентри- рованной хлористоводородной кислотой. / (11 мл) и нагревают на паровой бане 1 ч. После охлаждения до комнатной температур ры полученное .твердое вещество отделяют фильтрованием, прерывают водой и высуши . Перекристаллизацией из этиладетата пол51чают целевой продукт. Выход 4,2 г (72%), т. пп. . Аналогичным образом получают следую щие соединения: 3«-н-Бутш1--5(тиофеш1А2-метил) гидантоин, т. пл. 150°С, 3-в БутиЛ -(3-метилтиофи1ил-2-метил) гядантоин, т. пл. 94°Cj З-и-Бутип-5-(5- фенилтЗофенвл-2-метил) гидантоян, т. юш. 3-н-Бутил-5-(4-хлорбензЕл) гидантоин, т. ял. 5-(2-Бромбенаип) -З-н-бутилгвдантоиа, т. пп. 127.Cj 3-нБутил-5-(Зг 4-дихлорбензил) гидавтсжв, т. Ш1. 149Cj Б-Бензш&-3-метилгвдантоин т. пл. 5-Бензш1-ЗЦ)енш1гидааТоин т. пл. 5-Бензил.З-н-гексш1гвдан тонн, т. пл. 126°С. П р и м е р 2. Мягкие желатиновыд Капсулы ГОТОВЯТ с применением КследУюоЩХ составных частей, мг/капсулу; Активное соединзше2О. Прошшгаллат0,03 фракционированное кокссеое масло БФК70 Указанные ингредиенты см шшают в занопшпот полученной смесью мягкие же- латинсшые капсулы, у которых основными составными частями оболочки яалякпея желатин и глицерин. П р и м е р 3. Твердые жепатвновые капсулы готовят с прим ением следующих составных частей, мг/капсулу: Активное соединение25 Двуокись кремния (колловдальная).25 ЛактозаЭО Бутвлщ)ованный оксианизол БФ0,02 БyтшIИpoв йiшй оксианвзоп растворяют актишсой составной части и полученный таким путем pacTBqp адсорбируют на колГлоддальной двуокиси креэлша. Затем доба&ляют лактозу и все вместе п емешивают. В заключение смесью заполняют твердые желатиновые, капсулы. - П р н м е р 4. Мазь готовят из сл& )5ующйх составных частей вес, %: .- Активное соедий&ииё . 2 : бутшгарованный оксианизол БФ0,О4 Белый мягкий парафин До 1ОО Оксианвзол растворяют в расплавленном i парафине, затем добавляют акт1шное сое динение и cMetai дают остыть. . П р и м е р 5. Крем для местного применения, содержащий 1%, соединения (ГОТОВЯТ следующим образом. Активное соединение1 Цетомакрогонь 10003 Цетостеариловый спирт1О . Жидкий парафин (вазелинивое масло)7 Бутилнрованный оксианизол БФ О,О4 Дистиллированная вода До 10О,О Активное соединение смешивают с oi& анизолом и суспендируют в вазелинсюом масле. Добавляют Цетостеариловый спирт и смесь нагревают до при перем&шивании. Затем Цетошкроголь 1ООО створяют в 6О г воды, нагретой до 7ОЯС. Далее, цетостеарилошх1й спирт н вазелиновое масло в смеси с активным соединением выливают в водный раствор Цематокрогопя 10ОО при перемешивании и Перемешивание продолжают до тех пор, пока iqpeM не станет холодным. После этого кр&л доводят до тр уемого весового количества, добавляя воду, и пропуо кают через коллоидную мельницу; нзго овленную из нержавеющей стали, при азоре О,38 мм (15/10ОО дюйма). Пример 6. Суппозитория, сод ржащие ЗО в 60 мг соедшеяяя, готовят следующим образом. Берут Зг активного соединения н 97г Ггаокеля . Активное соединение смешивают с основанием Гев келя, которое предварительво расплавляют с применением минимально возможного количества тепла. Затем смесь вьшивают
