Способ получения -диметил3-(4-бромфенил)-3-(3-пиридил) аллиламина или его соли Советский патент 1979 года по МПК C07D213/36 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕПИЯ

N,N-ДИMETИЛ-3-(4-БPOMФEHИЛ)-3-(3-ПИPИДИЛ)АЛЛИЛАМИНА ИЛИ ЕГО СОЛИ

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения Ы,Ы-диметил-3-(4-бромфенил) -3- (З-пиридил)-аллиламина, который находит применение в качестве антидепрессанта.

Известен способ получения этого соединения, заключающийся в том, что соединение формулы I

(CH3)i

Вг I

подвергают взаимодействию с н-бутиллити ем и 2-бромпиридицом в среде сухого про стого эфира при температуре, не превышаю щей О-40°С, полученное при этом соедине ние формулы П

цодвергают дегидратации с помощью серной кислоты при 165-175°С. Общий выход целевого продукта не превышает 2,5% от теории 1.

Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта.

Целью предлагаемого изобретения является повышение выхода продукта.

Поставленная цель достигается способом получения Ы,М-диметил-3-(4-бромфенил)-3(3-пиридил)-аллиламина формулы HI

СНз

с-снгСНгТЯ

сн.

я

ИЛИ его соли.

Способ заключается в том, что соединение Гриньяра из дибромбензола подвергают взаимодействию с 3-ацетилпиридином при О-40°С в среде растворителя (стадия А). Образовавшийся 1- (4-бромфенил)-1- (З-пиридил)-этанол подвергают дегидратации с

помощью ангидрида карбоновой кислоты с 1-4 атомами углерода при 90-150°С (стадия Б) и образовавшийся 1-{4-бромфеиил)1-(3-пиридил)-этен подвергают взаимодействию с диметиламином и формальдегидом при 70-130°С в присутствии кислого катализатора в среде органического растворителя (стадия В).

На стадии В молярное соотношение производиого этена к формальдегиду обычно составляет 1 : 1,2-1 : 6, предпочтительно 1 : 1,5-1 : 3, а молярное соотношение формальдегида к диметиламину 1 : 1,2-1 : 6, предпочтительно 1 : 1,5-1 : 3.

В качестве растворителя па стадии В лучше использовать, например, уксусную кислоту или низшие спирты.

Целесообразно применять высокую концентрацию реагентов на стадии В в растворителе. Если использовать уксусную кислоту в качестве растворителя, то лучше применять 1-(4-бромфенил)-1-(3-пиридил)-этен и растворитель в молярном соотношении, равном примерно 1 : 4-1 : 8, предпочтительно 1:5.

В качестве кислого катализатора на стадии В предпочтительно используют НС1. Эффект кислого катализа также достигается при применении диметиламина в виде гидрохлорида.

Конверсию можно еш,е повысить, если проводить реакцию В в присутствии молекулярного сита, которое предпочтительно

имеет размер пор 3 А.

Кроме того, конверсию можно также повысить за счет отгонки части растворителя с последуюш,ей заменой этой части на соответствующее количество свежего растворителя. Эту операцию можио проводить один или несколько раз. Предполагается, что повышение конверсии вызывается удалением образовавшейся воды.

После завершения реакции и удаления растворителя получают сырое масло, содержащее целевой продукт и непрореагировавшее производное этена, которое выделяется в виде гидрохлорида путем экстракции растворителем, например метиленхлоридом, при рН 1-4. Получаемый при этом гидрохлорид 1-(4-бромфенил)-1-(3-пиридил)-этена можно снова применять непосредственно или после превращения в 1-(4-бромфенил)1-(3-пиридил)-этен. Очистка рекуперируемого производного этена обычно не требуется.

Из остающейся смеси целевой продукт выделяют кристаллизацией в случае необходимости после обесцвечивания адсорбентом, например углем или силикагелем.

Целевой продукт имеется в различных стереоизомерных формах, т. е. в виде изомера Z и Е, которые можно выделять. Предпочтительно выделяют изомер Z, который проявляет терапевтическую активность в качестве антидепрессивного средства. Соотношение изомера Z к изомеру Е составляет примерно 2,5 : 1.

Соединение Гриньяра из дибромбензола, применяемое на стадии А, получают известным приемом, т. е. взаимодействием дибромбензола с магнием и добавкой алкилиодида при О-40°С в среде органического растворителя или смеси растворителей. Согласно варианту предлагаемого способа выделение образовавшегося на стадии Б производного этена не является необходимым. В этом случае производное этанола подвергают дегидратации, наиример, ацетангидридом, в случае необходимости с добавкой небольшого количества серной кислоты. Затем избыток агента дегидратации разрушают добавкой воды, после чего добавляют формальдегид и диметиламин и реакцию проводят описанным выше образом.

Пример 1.

А. 48,8 г (0,206 моль) 1,4-дибромбензола растворяют в 200 мл смеси простого эфира, петролейного эфира и толуола (7:2:1) и подают в капельную воронку, из которой раствор подают на 4,88 г (0,20 моль) магния в количестве 15 мл. Затем добавляют кристалл йода и 3 капли метилйодида и смесь перемешивают в атмосфере аргона. Затем добавляют остаток раствора дибромбензола

в течение 15 мин при 36-38°С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают еще 60 мин при комнатной температуре и охлаждают до 18-20°С. 18 г (0,15 моль) 3-ацетилпиридина в 80 мл простого эфира добавляют с такой скоростью, что температура реакции не превышает 25-27°С. Затем реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 1 ч и охлаждают до 15°С. Каплями

добавляют 25 мл 25%-ного хлористого аммония и прозрачный реакционный раствор отделяют от осадка. Осадок промывают 200 мл горячего метилизобутилкетона, который содержит 10 мл 25%-ного хлористого

аммония, фильтруют и промывают еще раз 50 мл метилизобутилкетона. Объединенные органические фазы четыре раза экстрагируют 100 мл 1 н. хлористоводородной кислоты, водные слои нейтрализуют 30%-ной гидроокисью натрия, и четыре раза экстрагируют 100 мл хлористого метилена. Органические слои упаривают, 42 г сырого продукта растворяют в 60 мл этанола, после чего каплями добавляют 20 мл концентрированной

хлористоводородной кислоты. После добавки примерно 40-50 мл простого эфира кристаллизуется гидрохлорид 1-(4-бромфенил)1-(3-пиридил)-этанол. Продукт собирают фильтрацией и сушат. Выход 25,4 г (54%);

т. пл. 191-194°С. После перекристаллизации из этанола т. пл. 199-200°С.

Свободное основание получают с выходом 90-95% после экстракции хлористым метиленом и кристаллизации из смеси толуола

и петролейного эфира; т. пл. 104-105°С.

Реакцию повторяют с той разницей, что гфименя от раг личиые количества 3-ацетилииридина и эквивалентное количество растворителя и реагентов.

Ниже приводится выход гидрохлорида -(4-бромфенил) - 1 - (3-пиридил)-этанола, г (%): 74 (53); 9 (57); 18 (47); еще 18 (59).

Б. 101 г (0,32 моль) гидрохлорида 1-(4бромфенил)(3-пиридил)-этанола в 280 мл ацетангидрида нагревают до 130°С в атмосфере аргона. Раствор охлаждают до 90°С и каплями добавляют 4 мл 6 я. хлористоводородной кислоты. Реакционному раствору дают охлаждаться до комнатной температуры и затем ори перемешивании добавляют 400 мл простого эфира для завершения осаждения. Осадок фильтруют, промывают простым эфиром и сушат. Получают 85 г (89%) гидрохлорида 1-(4-бромфенил)-1-(3пиридил)-этена; т. пл. 230-233°С. Свободное основание в виде масла получают после экстракции метиленхлоридом; т. кип. 115- 20°С (0,1 мм рт. ст.). После кристаллизации т. нл. свободного основания 44,5-46,5°С.

В. 2,6 г (Юммоль) 1-(4-бромфенил)-1-(3пиридил)-этена, 2,6 г (31,9 ммоль) гидрохлорида диметиламина, 0,6 г (20 ммоль) параформальдегида и 4,5 мл уксусной кислоты нагревают до 115°С в атмосфере аргона. Когда раствор становится прозрачным, уксусную кислоту отгоняют под пониженным давлением. Через 2 ч добавляют еш,е 1,3 г (15,95 ммоль) гидрохлорида диметиламина и 0,4 г (13,2 ммоль) параформальдегида. Спустя 3 ч уксусную кислоту полностью удаляют и реакционный раствор охлаждают до 80°С. Затем добавляют 20 мл воды и 5 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и раствору дают охладиться. Водный раствор экстрагируют три раза 20 мл хлороформа, слои хлороформа промывают бикарбонатом, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток сушат при 40°С (100 мм рт. ст.). Рекуперируют 1,15 г (4,45 ммоль, 44,5%) пепрореагировавшего 1- (4-бромфенил)-1-(3пиридил)-этена. Водный слой подшелачивают 30%-ной гидроокисью натрия и три раза экстрагируют 25 мл метиленхлорида. Органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают. Темно-коричневый остаток сушат при 40°С/(100 мм рт. ст.), фильтруют на 2,5 г угля с применением горячего этанола. Этанол упаривают и получают 1,65 г сырого продукта в виде масла, которое растворяют в 15 мл смеси этанола с простым эфиром (1:1) и затем каплями добавляют 1 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Затем при непрерывном перемешивании каплями добавляют примерно 3-5 мл простого эфира до момента, когда раствор становится мутным. Кристаллизация проходит быстро, и суспензию оставляют стоять в течение 2-3 ч при комнатной температуре.

После фильтрации и сушки бесцветных кристаллов получают 1,15 г дигидрохлорида N,N-димeтил - 3 - (4 - бромфенил) -3- (3-пиридил)-аллиламина; т. пл. 185-187°С (50,5%). После перекристаллизации из этанола получают 1,02 г (44,7%) продукта; т. пл. 193-196°С.

Пример 2. 80,0 г (0,308 ммоль) 1-(4бромфенил) - 1 - (3 - пиридил)-этена, 22,6 г (0,745 ммоль) параформальдегида, 123,0 г (1,51 моль) гидрохлорида диметиламина, 50 мг гидрохинона и 8,0 г молекулярного

сита с размером пор 3 А в 123 мл уксусной

кислоты нагревают до 115°С в атмосфере аргона. Спустя 2 ч удаляют 35 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять еще в течение 4 ч. После полной отгонки уксусной кислоты добавляют 400 мл

0,5 н. хлористоводородной кислоты. После экстракции хлороформом (пять раз, 200 мл) рекуперируют 49,5 г (62%) непрореагировавщего производного этена. Водный раствор нейтрализуют 30%-ной гидроокисью

натрия, экстрагируют пять раз 200 мл метиленхлорида и получают 34 г сырого продукта в виде коричневого масла, которое фильтруют на 60 г угля с применением горячего этанола. Этанол удаляют примерно до

150 мл и затем добавляют 150 мл простого эфира и каплями 14 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. После кристаллизации получают 19,8 г (43%) дигидрохлорида К,К-диметил-3- (4-бромфенил)-3(З-пиридил)-аллиламина; т. пл. 187-191 С. Пример 3. 18,0 г (60,7 ммоль) гидрохлорида I- (4-бромфенил)-1-(3-пиридил)этена, 7,2 г (240 ммоль) формальдегида, 40,0 г (490 ммоль) гидрохлорида диметиламина и 19 мл уксусной кислоты нагревают до 115°С в атмосфере аргона. Затем добавляют 2,4 г (30 ммоль) ацетата натрия и реакционную смесь оставляют стоять в течение 7 ч. Уксусную кислоту удаляют (примерно 8 мл) и после снижения температуры реакционного раствора до 80°С добавляют 40 мл 2 н. хлористоводородной кислоты. Суспензии дают охлаждаться и ее оставляют стоять в течение ночи. После фильтрации рекуперируют 7,55 г (42%) непрореагировавшего производного этена. Фильтрат разбавляют 30 мл воды и три раза экстрагируют 70 мл хлороформа. Слой хлороформа промывают бикарбонатом, сушат и упаривают. При этом рекуперируют еще раз 1,65 г (10,4%) непрореагировавшего производного этена в виде свободного основания. Водно-кислый коричневый раствор подщелачивают 30%-ной гидроокисью натрия и

экстрагируют -четыре раза 50 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушат и упаривают. Получают 9,6 г сырого продукта, который растворяют в этаноле, фильтруют на 8 г угля и этанол удаляют.

Получают примерно 50 мл раствора, к ко