Способ получения 2-нитрозамещенных производных 1,4-бензодиазепин-2-она Советский патент 1979 года по МПК C07D243/18 A61K31/5513 C07D243/26 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

7-НИТРОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА

где R и Ri имеют указанные выше значения,

с производными хлоругольного эфира формулы R2 -ОСОС1, где Ra означает бензил -- или трег-бутилрадикал, в последующем взаимодействии образующегося соединения формулы III

где R, RI, R2 имеют указанные выше значения,

с нитритом натрия и соляной кислотой в обработке полученной соли диазония нитритом натрия в присутствии солей меди с образованием нитропроизводной формулы IV

где R, RI, R2 имеют указанные выше значения,

в удалении защитной группы действием бромистого водорода в уксусной кислоте с образованием нитропроизводной формулы V

R

N -СО

CH-TI CjHs

где R, RI, R2 имеют указанные выше значения,

в бромировании и дебромировании с номощью гидроокиси щелочного металла. Выход чистого целевого нродукта 78,5%.

Пример.

А. 1,3,4,Ь-Тетрагидро-2Н - 5 - фенил-4-бензилоксикарбоиил -7- амино-1,4-бензодиазеНИН-2-ОН.

Раствор 2,0 г (0,087 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-7-аминобензодиазепин -2-она в 7bO мл хлороформа смешивают с раствором 8,6 г гидроокиси натрия в 90 мл воды, затем при интенсивном перемешивании и охлаждении прикапывают раствор 16,5 г бензилоксикарОонилхлорида в 90 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре от -2 до -4°С, затем в течение 2 ч при 0°С. Затем удаляют хлороформную фазу, которую экстрагируют дважды 30 мл 0,4%-ного раствора соляной кислоты, затем дважды с 180 мл 2 н. соляной кислоты. Полученную с 2 н. соляной кислотой вытяжку нейтрализуют разбавленным раствором гидроокиси аммиака и выделяющийся сначала в масляной форме и затем при охлаждении застывающий продукт отфильтровывают и промывают водой. Таким путем получают 30,5 г сырого 1,3,4,5-тетрагидро-4-кар&обензокси-5-фенил-7-амино - 2Н -1,4- бензодиазепин-2-она (90% от теоретического). Для аналитических целей продукт кристаллизуют из этанола; т. ил. 165-16ЬС; Ri 0,65 (хлороформ- метанол 9:1). Вычислено, , Н 5,5; N 10,9. Найдено, %: С 71,6; Н 5,5; N 10,8. Б. 1,3,4,5-1 етрагидро-5-фенил-7-нитро-2Н1,4-бензодиазенин-2-он.

2,85 г (0,00785 моль) 1,3,4,5-тетрагндро4-карбобензокси-5-фенил,-7-амино-2Н-4-бензодиазепин-2-она растворяют в смеси 15 мл 2 н. соляной кислоты и 30 мл воды; растворение исходного вещества облегчают путем добавления диспергатора. Раствор охлаждают до и затем прикапыванием смешивают с раствором 0,72 г нитрата натрия в 3,0 мл воды. Ио окончании диазотирования реакционную смесь нейтрализуют путем осторожного добавления твердого бикарбоната натрия, затем смешивают с 6,0 г твердого гексанитрокобальта 111 натрия. Выделенное оранжевоокрашенное комплексное соединение отфильтровывают на холоду и затем сразу же добавляют к предварительно подготовленному водному раствору нитрита натрия, сульфата меди il и окиси воды 1. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывают осадок, промывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор после сушки отгоняют под сниженным давлением. Получают 3,0 г сырого 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-4-карбобензоксио-фенил-7-нитро-1,4 - бензодиазепин-2-она. Для аналитических целей продукт выкристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 179-181°С.

Таким образом полученный продукт без дальнейшей очистки декарбобензоксилируют, для этой цели сырой продукт смешивают с 15 мл 5,5 н. раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте и при исключении доступа воздуха перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь смешивают со 150 мл осушенного эфира, высадившийся 1,3,4,5-тетрагидрофенил-7-нитро-2Н1,4-безодиазепин-2-онбромид отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 2,5 г сырого гидробромида. Этот продукт перерабатывают дальше непосредственно, без

дополнительной очистки; для аналитических целей получают аналитически чистый продукт путем повторного распределения между дихлорметаном и разбавленным раствором аммиака, затем между дихлорметаном и разбавленной соляной кислотой;