Способ получения оптически активных 9-или 11-замещенных производных аповинкаминовой кислоты или их солей Советский патент 1988 года по МПК C07D461/00 

Сл1

Изобретение относится к способу получения новых производных класса йинкаминовых алкалоидов, именно новых оптически активных 9- или 11-замещенных производных аповинкаминовой кислоты общей формулы

(1) 10

| де R, - нитро- шш аминогруппа, или их солей, являющихся ценными про йежуточными продуктами при получении биологически активных производных &бурнана, например производных ацил- вминоаповинкаминовой кислоты.

I:

i Цель изобретения - разработка се- 4ективного способа получения новых - или II-нитро аминозамещенных апо- Йинкаминовой кислоты, являющихся новы Ми промежуточными продуктами в синте- de биологически активных производных Эбурнана,

Получаемые согласно изобретению оптически активные соединения общей формулы (1), соответственно, их раце- -Йаты или соли в желательном случае Могут далее очищаться, например пере- к|ристаллизовываться. Используемые для

Н-ЯМР-спектр (flMCO-dg),J : этил ные, 0,96 (триплет) 3; 1,90 (квадру плет) 2; Н-3, 4,52 (синглет) 1; Н-1 6,26 (синглет ; Н-10 7,90 (двойной

Перекристаллизации растворители зыби- 35 ДУблет) Л; ( и 1 Гц); Н-1.1, 7,30

(триплет) I ( Гц); Н-12 7,74 (дв ной дублет) 1 ( и 1 Гц).

даются при учете свойств растворимос- TJH и кристаллизации соответствующих деществ.

: Пример. (+)--9-Питроаповин- йаминовая кислота.

Раствор 32,3 г (0,1 моль) (+)-апо- Е|инкаминовой кислоты cilj, , 8 (, пиридин) в 180 мл ледяной уксусной кислоты охлауздают до

16 С

0

70°С

5

0

5

30

50%-ного водного зтанола при нагревании, раствор осветляют активным углем и затем в течение ночи-оставляют стоять. Вьщелившиеся кристаллы отфильтровывают и промьгоают трижды по 20 мл 50%-ным этанолом. Получают , 12,8 г (29%) нитрата (+)-9-нитроапо- винкаминовой кислоты, который плавится при 232-234°С.

Кристаллическое вещество при 60растворяют в 160 мл 50%-ного этанола, и в течение всего процесса растворения устанавливается рН 7,5 с помощью 1 и. раствора гидроксида натрия. Затем раствор смешивают с 10%-ным раствором соляной кислоты вплоть до достижения рН 6,5. Раствор охлаждают, причем осаждаются желтого цвета кристаллы. Их отфильтровьшают и промывают трижды по 20 мл водой. Получают 7,4 г (20%) (+)-9-нитроапо- винкаминовой кислоты. После перекристаллизации из приготовленной в соотношении I:1 смеси пиридина с этанолом продукт плавится при 260-262°С. oi j-, +317,32° (,4; пиридин). I УФ-спектр (в содержащем соляную кислоту этаноле). 9 , нм: 210(4,46), 287 (4,01);

Н-ЯМР-спектр (flMCO-dg),J : этиль- ные, 0,96 (триплет) 3; 1,90 (квадру- плет) 2; Н-3, 4,52 (синглет) 1; Н-15, 6,26 (синглет ; Н-10 7,90 (двойной

5 ДУблет) Л; ( и 1 Гц); Н-1.1, 7,30

ДУблет) Л; ( и 1 Гц); Н-1.1, 7,30

(триплет) I ( Гц); Н-12 7,74 (двойной дублет) 1 ( и 1 Гц).

Вычислено, %: С 65,38; Н 5,76; N 11,43.

,,N,0(,39).

Найдено, %: С 65,30; П 6,00; N 11,44.

Из остающегося после отделения чистого нитрата (+)-9-нитроаповинкамино

Изобретение касается замещенной гетероциклической системы, в частности получения оптически активных 9- или 11-замещенных нитро- или аминогруппой аповинкаминовой кислоты (АВК) или их солей, используемых для синте- за биологически активных производных эбурнана. Цель - создание селективного способа получения новых веществ указанного класса. Их синтез ведут нитрованием конц. HNOj АВК в среде ледяной СН СООН. Дпя получения 9-нит- ро-АВК в процессе используют температуру , а для получения 11-нит- ро-АВК процесс ведут при 0-5 С в присутствии 20 об.% СНСЦ с последующей кристаллизацией целевых нитратов, Последние могут быть восстановлены в NHj-ABK в присутствии ;Pd/C или с помощью водорода или олова в солянокислой .среде. При необходимости амины могут быть переведены в соли. Выход, %: т.пл. °С, otlo(,4, пиридин), брутто-ф-ла; а) 29, 232-234, -(-317,32°, C.,oH,,N,04,r9-NO -ABKl; б) 58, 211-214, +187 ,43 , C oH7iN,0 ll-NH -ABKl; в) 85, 340, (-25°) CioHj, 9-NH4-ABK1. § СО CAD со bo СП

и при перемешивании в течение 5-15мин45 вой кислоты маточного раствора полуС|мешивают со смесью 52 мл ледяной у}ксусной кислоты и 52 мл дымящей азот ной кислоты (уд. вес. 1,52), причем обратить внимание на то, чтобы температура смеси не превышала 16 С. При такой же температуре смесь перемешивают еще в течение 50 мин и затем Б1ыгшвают в 1 л ледяной воды. Выпав- и(ие кристаллы отфильтровывают и на фильтре промьшают трижды по I00 мл ледяной водой и затем 50 мл эфира. к:ачестве сырого продукта получают в итрат титульного соединения (32,2

В

75%). Сырой нитрат растворяют в 800 мл си оставалась равной О С. При этой

чают описанным в примере 2 способом .(+)- 1-нитроаповинкаминовую кислоту.

П р и м е р 2. (+)-11-Нитроаповин- каминовая кислота.

Раствор 32,2 г (0,1 моль) (+)-апо- Бинкаминовой кислоты в 180 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 77 мл хлороформа и затем охлаждают до О С. При перемешивании к раствору добавляют смесь 5.2 мл ледяной уксусной кислоты с 52 мл дымящей азотной кислоты (уд. вес,,1,52), -причем нужно обратить внимание на то, чтобы температура сме15

(синглет); Н-9 7,60 (дублет), (I. -9 Гц); Н-10 7,93 (двойной дублет) 1 ( и 2 Гц); Н-12 8,38 (дублет) 1

, ( Гц).

Вычислено, %: С 65,38; Н 5,76; N 11.43. .,N,0, (,39).

Найдено, %: С 65,42; Н 5,84;

10 N 11,40.

Примерз. (-)-9-Аминоаповин- каминовая кислота.

3,6 г (0,01 моль) получеиной по примеру 1 (+)-9-нитроапдвинкаминовой кислоты растворяют в смеси 10 мл этанола с 5 мл воды. Раствор смешивают с 0,04 г 10%-ного палладия на активном угле и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода. После того, как поглотится 0,03 моль водорода катализатор отфильтровывают и промьшают трижды по 2 мл 50%-ного водного этанола. Филь трат и промывную жидкость объединяют.

25 Полученный раствор в желательном чае используют непосредственно для получения соответствующего конечного ациламинопроизводного.

Для выделения (-)-9-аминоаповин- каминовой кислоты раствор выпаривают в вакууме. Остаток растирают с 20 мл этанола, кристаллы отфильтровьшают, промывают дважды по 3 мл этанолом и затем высушивают. Получают 2,85 г (85%) титульного соединения, которое

20

температуре смесь перемешивается еще в течение 1 ч и после этого выливается в 1 л ледяной воды,Воду декантируют с полученной густой, клейкой массой и остаток растирают с 200- 300 мл ледяной воды. Воду отбрасывают. Кашицу кристаллов растирают с 200- 300 мл эфира, отфильтровывают на фильтре промьгеают трижды по 100 мл ледяной воды и потом 50 мл эфира и, наконец, высушивают. Получают 37,8 г (85% от теории) чистого нитрата 9-ш1т- роаповинкаминовой кислоты. Вещество растворяют при нагревании в 900 мл 50%-ного водного этанола, раствор осветляют и после -ЭТОГО оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровьшают, промьюают трижды по 20 мл 50%-ным этанолом и после этого высушивают. Получают 7,9-г нитрата 9-нитроаповинкаминовой кислоты. Из маточного раствора вплоть до ближайшего следующего дня вьщеляется дальнейший кристаллический нитрат 9-нйТ- роаповинкаминовой кислоты. Его отфильтровывают, промьвают трижды по 10 мл 50%-ным водным этанолом и затем высушивают. Вес 1г.

Маточный раствор и объединенные промывные жидкости концентрируют до

половины их объема, выпавшие криста- I

лы отфильтровывают и промьшают трижды по 50 мл водой. Получают 24,9 г (58%) нитрата (+)-1.1-нитроаповинками- новой кислоты, который плавится при 2П-214 С.

Полученную соль растворяют при 60-70 С при добавке примерно 60 мл раствора гидроксида натрия в 500 мл 50%-ного этанола. В случае необходимости устанавливают рН 7. Раствор охлаждают, причем выделяются желтого -цвета кристаллы. Их отфильтровьшают и 45 H-1I, Н-12 6,72 (синглет) 1-1, (ске- промьшают трижды по 40 мл водой. По- летные протоны) 1,2-3,4. лучают 15 г (40%)

30

35

40

не плавится вплоть до 340 C.otJ -25 ° (0,4, пиридин).

УФ-спектр (в содержащем соляную кислоту этаноле). Л , нм: 210 (4,43), 222 (4,53), 263 (4,05), 333 (3,78).

н-ЯМР-спектр (JlHCO-dj). : этильные 0,93 (3), примерно 1,8 (2), Н-3 4,44 (синглет) 1; NH.OH 4,75 (3); Н-15 5,68 (синглет) 1; Н-10 6,25;

г (.40%; I 1-нитроаповинками- новой кислоты, которая после перекристаллизации из приготовленной в соотношении 1:1 смеси пиридина с Эта НОЛОМ плавится при 250-254°С.

W +187,43 (,4; пиридин). УФ-спектр (в солянокислом этаноле), X, нм: 212 (4,32), 254 (4,13), 316 (3,98).

Н-ЯМР-спектр (ПМР-спектр) (ДМСО- dg), : этильные 0,93 (триплет) 3; 1,9 (перекрьшается сигналом растворн- теля);- Н-3.4,20 (синглет) - 1 ; Н-15 6,20

Масс-спектр М. Относительная интенсивность, %: 337 (67), 308 (67), 295 (18), 293 (55), 267 (92), 50 264(92), 223 (100).

П р и м е р 4. (4)-11 -аминоапо- винкаминовая кислота.

К раствору 3,6 г (0,01 мол ь) (+)- -П-нитроаповинкаминовой кислоты в 55 смеси из 5 мл этанола и 10 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия добавляют 0,04 г 10%-ного палладия на активном угле в качестве катализатора. Раствор перемешивают в атмо15

3987754

(синглет); Н-9 7,60 (дублет), (I. -9 Гц); Н-10 7,93 (двойной дублет) 1 ( и 2 Гц); Н-12 8,38 (дублет) 1

, ( Гц).

Вычислено, %: С 65,38; Н 5,76; N 11.43. .,N,0, (,39).

Найдено, %: С 65,42; Н 5,84;

10 N 11,40.

Примерз. (-)-9-Аминоаповин- каминовая кислота.

3,6 г (0,01 моль) получеиной по примеру 1 (+)-9-нитроапдвинкаминовой кислоты растворяют в смеси 10 мл этанола с 5 мл воды. Раствор смешивают с 0,04 г 10%-ного палладия на активном угле и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода. После того, как поглотится 0,03 моль водорода катализатор отфильтровывают и промьшают трижды по 2 мл 50%-ного водного этанола. Филь трат и промывную жидкость объединяют.

25 Полученный раствор в желательном чае используют непосредственно для получения соответствующего конечного , ациламинопроизводного.

Для выделения (-)-9-аминоаповин- каминовой кислоты раствор выпаривают в вакууме. Остаток растирают с 20 мл этанола, кристаллы отфильтровьшают, промывают дважды по 3 мл этанолом и затем высушивают. Получают 2,85 г (85%) титульного соединения, которое

20

т. т-

-

45 H-1I, Н-12 6,72 (синглет) 1-1, (ске- летные протоны) 1,2-3,4.

30

35

40

не плавится вплоть до 340 C.otJ -25 ° (0,4, пиридин).

УФ-спектр (в содержащем соляную кислоту этаноле). Л , нм: 210 (4,43), 222 (4,53), 263 (4,05), 333 (3,78).

н-ЯМР-спектр (JlHCO-dj). : этильные 0,93 (3), примерно 1,8 (2), Н-3 4,44 (синглет) 1; NH.OH 4,75 (3); Н-15 5,68 (синглет) 1; Н-10 6,25;

45 H-1I, Н-12 6,72 (синглет) 1-1, (ске- летные протоны) 1,2-3,4.

Масс-спектр М. Относительная интенсивность, %: 337 (67), 308 (67), 295 (18), 293 (55), 267 (92), 50 264(92), 223 (100).

П р и м е р 4. (4)-11 -аминоапо- винкаминовая кислота.

К раствору 3,6 г (0,01 мол ь) (+)- -П-нитроаповинкаминовой кислоты в 55 смеси из 5 мл этанола и 10 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия добавляют 0,04 г 10%-ного палладия на активном угле в качестве катализатора. Раствор перемешивают в атмо5

сфере водорода при комнатной температуре. После того, как поглотится 0,03 моль (720 мл) водорода катализатор отфильтровьшают и промьшают триж ды по 2 мл 50%-ным водным этанолом. Фильтрат и промывную жидкость объединяют. Раствор используют непосредственно для получения соответствую- шего ациламинопроизводного. .

Перед вьщелением ()-аминоаповин- каминовой кислоты раствор смешивают с 10 мл 1 н. водного раствора соляно кислоты и концентрир лот в вакууме ДО половины его объема. Концентриро- ванный раствор оставляют стоять в течение ночи. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают и промьшают ледяной водой. Получают 3,1 г (92%)

которое пла

титульного соединения,

вится при 200-202 С с разложением. oil д° +7 7,89° (,4, пиридин). УФ-спектр (в содержащем соляную

кислоту этаноле)., Я , нм: 210 (4,32

J220 (4,43), 272 (3,98), 313 (3,77).

н-ЯМР-спектр (ДМСО-d) 5 : этиль ные 0,90 (триплет) 3, примерно 1,80,

(квадруплет) 2; Н-3 4,29 (синглет) Н--15 5,72, (синглет) 1; Н-9 7,10 (дублет) 1, ( Гц); Н-10 6,43 (двойной дублет) 1, В-12 6,64 (1), ( Гц)-.

Масс-спектр М (С Н ) , относительное содержание, %: 337 (54), 292 (15), 267 (100).

П р и м е р 5. (+)- 1-Аминоаповин- каминовая кислота.

7,3 г (0,02 моль) (+)- 1-нитроапо винкаминовой кислоты растворяют в смеси из 100 мл концентрированной со- ляной кислоты и 50 мл воды. К растйо- ру добавляют 7,3 г оловянной пьти и кипятят четверть часа, раствор декантируют с остающегося олова и разбавляют 50 мл воды. Затем в раствор пропускают сероводород до тех пор, пока не осадится темно-коричневый осадок. Смесь кипятят, затем охлаждают до 20°С и путем фильтрации освобождаются от сульфида олова. Прозрачный раствор вьтаривают в вакууме на треть его объема. Концентрированный раствор оставляют стоять в течение ночи в холодильнике. Выкристалли зовавшийся продукт отфильтровывают и промывают ледяной водой.. Получают 5,8 г (86%) титульного соединения, которое при смешении с продук

.

том согласно примеру 4 не вызывает никакой депрессии точки плавления.

Пример 6.(+)- 1-Нитроаповин- каминат калия.

3,6 г (0,01 моль) (-ь)- 1-нитро - аповинкаминовой кислоты растворяют в 200 мл этанола, который содержит 0,56 г гидроксида калия. Раствор вьшаривают и остаток кристаллизуют из смеси I00 ацетона с 5 мл этанола. Получают 3,2 г калиевой соли в виде желтого кристаллического вещества. Точка плавления: не плавится

о.

0

0

5 ДО температуры вплоть до 340 С.

П р и м 8 р 7. Оксалат (+) нитроаповинкаминовой кислоты.

В растворе 0,36 г (0,001 моль) (+)- 1-нитроаповинкаминовой кислоты

0 в 30 мл горячей воды устанавливают рН 7,8 с помощью концентрированного аммиака. Горячий раствор подкисляется с помощью концентрированного водного раствора щавелевой кислоты до

5 рН 3 и затем охлаждается до комнатной температуры. Вьшавшие кристаллы отфильтровывают и промьшают холодной водой. Получают 0,35 г (78%) окса- лата. Т;пл.278-280 с.

П р и м е р 8. Нитрат (+)-9-нит- роаповинкаминовой кислоты.

Раствор 32,2 г (0,1 моль)(+)-аповинкаминовой кислоты в 180 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 4 мл ацетонитрила и затем охлаждают до. 10 С. При перемешивании к раствору добавляют смесь 52 мл ледяной уксусной кислоты и 52 мл дымящей азотной кислоты (уд.вес 1,52), причем , чтобы температура смеси оставалась 10 С. При этой температуре смесь перемешивают еще в течение 1 ч и затем выливают в 1 л ледяной воды. Смесь затем обрабатьша5 мт по примеру 1. Из полученной смеси (+)-9- и (+)- 1-нитроаповинкаминовой кислоты (42,9 г) получают 14,9 г (35%) нитрата (+)-9-нитро- аповинкаминовой кислоты, который пла5

40

50

вится при 232-234 С.

П р и м е р 9. Нитрат (+)-1 -нит- роаповинкаминовой кислоты.

По примеру 2 с тем отличием, что взаимодействие осуществляется при

О. .

5 С, прлучают 26 г (60%/ нитрата (+)- 1-нитроаповинкаминовой кислоты. Полученная соль плавится при 211- 214°С.

П р и м е р 10. 11-Бензоиламино- аповинкаминовая кислота.

г (0,01 моль) (+)- 1-амино- аповинкаминовой кислоты растворяют в 100 мл I.H. натрового щелока и добавляют в раствор при комнатной температуре 1,7 мл (0,015 моль) хлористого бензоила. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем еще раз смешивают с таким же количеством хло ристого бензоила и перемешивают дальше в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют при помощи 10%-ной соляной кислог ты, осадок отфильтровывают и промы- .вают сначала.

Вычислено,%: С 73,45; Н 6,16; N 9,52.

C..O, (М-441,52).

Найдено,%: С 73,62; Н 6,82; N 9,48.

Н-ШК(ДМ S0-d6)5 : Et 0,94 t(3); Н-34, lOS(l); H-I5 6,00 S(l); NH 7,95 S(l); Ar-H 7,3-7,6ra(6); H 7,09-8,05in(2); COOH 10,10 S(l); протоны каркаса 1,10-3,4.

П р и м е р 11. Моногидрохлорид этилового эфира 9-нитроаповинками- новой кислоты.

Смесь из 3,6 г (0,01 моль) (+)- 9-нитроаповинкаминовой кислоты и 200 мл безводного этанола в присутствии 2 г молекулярного сита с размером пор 3 А (Aldrich 20, 859-2) при охлаждении насыщают сухим газообразным хлороводородом. .При продолжающемся пропускании газообразного хло- роводорода реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Молекулярное сито отфильт ровьшают и промывают этанолом. Объедненный с промывной жидкостью фильтрат выпаривают и остаток (4,3 г,99%) растирают с 10 мл ацетона. Кристаллы отфильтровывают, промьшают 5 мл ацетона и затем высушивают. Получают 3,7 г (88%) титульного соединения, которое плавится при 220-224 С.

Вычислено, %: С 61,16; Н 6,06; N 9,72; С1 8,22. (,99)..

Найдено, %: С 61,14; Н 6,60; N 9,57; С1 8,11.

Предлагаемьй способ позволяет получать с высокой степенью селективности 9-, 1I-нитро- или амннопроиз- водной аповинкаминовой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения оптически активных 9- или 11-замещенных производных аповинкаминовой кислоты общей формулы I

X

25

где R - нитро- или аминогруппа, или их солей, отличающийс тем, что аповинкаминовую кислоту общей формулы II

30

35 нитруют в среде ледяной уксусной кислоты с помощью концентрированной азотной кислоты, причем для получения преимущественно 9-нитропроизводного

.. формулы I процесс ведут при 10-16 С,

40 а для получения преимущественно 11- ннтропроизводного процесс ведут при 0...+5 С в присутствий 20 об.% хлороформа с последующей кристаллизацией целевых продуктов через промежуточные

45 нитраты и при необходимости каталитическим гидрированием полученной 9- или 11-нитроаповинкаминовой кислоты . в присутствии Pd/C или восстановлением с помощью олова в солянокислой

50 среде и при необходимости переводом в соли.