(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО2Я-1,4-БЕНаОДИАЗЕПИН-2-ОНА
1
Предлагается новый способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро - 2Я-1,4 - бензодиазепин-2-она общей формулы 1
где R - атом водорода или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода;
X - атом водорода, галогена или аминогруппа.
Соединения формулы 1, где X - аминогруппа, являются новыми.
1,3,4,5-Тетрагидро-2Я-1,4-бензодиазепин - 2оны общей формулы 1 обладают физиологической активностью, а также могут служить полупродуктами в органическом синтезе.
Известен способ получения 1,3,4,5-тетрагидро-2Я-1,4-бензодиазепин - 2-онов каталитическим гидрированием 1,3-дигидро-2Я-1,4-бензодиазепин-2-онов. Для этого процесса нужно прежде получать исходные 1,3-дигидро-2Я-1,4бензодиазепин-2-оны.
Целью изобретения является упрощение технологии процесса (целевые продукты получают в одну стадию из более доступных исходных соединений).
Эта цель достигается тем, что N-ацилированное производное 2-аминобензофенона общей формулы 2
„ (
15
20
в которой R имеет указанные значения;
X - атом водорода или галогена, нитрогруппа или аминогруппа;
Y представляет собой защитную группировку, отщепляемую в результате каталитического гидрирования, например карбобензоксигруппу, подвергают каталитическому гидрированию. Конечный продукт выделяют следующим способом. После отделения катализатора с помощью фильтрования фильтрат упаривают при пониженном давлении до сухого состояния и полученный остаток перекристаллизовывают, например, из бензола. В большинстве случаев уже после однократной перекристаллизации удается получить хроматографически чистый продукт. В соединениях, соответствующих общей формуле 2, защитная группировка Y, способная отщепляться в результате каталитического гидрирования, представляет собой преимущественно карбобензоксильный остаток, однако она может означать и какую-нибудь другую защитную группировку уретанового типа. Если в подобных соединениях X - нитрогруппа, то при каталитическом гидрировании она также восстанавливается. Если в соединении общей формулы 2Х-нитро- или аминогруппа, желательно кагалитическое гидрирование проводить в присутствии органической или минеральной кислоты. Предпочтительно соединения общей формулы 2, особенно в тех случаях, когда X обозначает нитрогруппу, подвергать гидрированию в растворе этилового спирта в присутстВИИ уксусной кислоты и палладия, нанесенного на активированный уголь, в результате чего происходят отщепление защитной группировки и одновременная циклизация. Если в соединении формулы 2Х-нитрогруппа, каталитическое гидрирование может быть проведено как в чистой уксусной кислоте или в разбавленном .растворе минеральной кислоты, так и в органическом растворителе в присутствии минеральной кислоты. Если в соединении формулы 2Х-атом водорода, каталитическое гидрирование проводят в нейтральной среде. Если в соединении формулы 2 X-атом хлора, каталитическое гидрирование осуществляют в присутствии органического растворителя. В качестве катализатора можно применять палладий на активированном угле или его смесь с окисью платины. В приведенных примерах температуры плавления соединений определяли с помощью аппарата Тоттрли. Хроматографические исследования в тонком слое проводили на силикагеле G по Шталю в системе этиловый эфир уксусной кислоты : пиридин : ледяная уксусная кислота : вода в соотношении 30 : 2,5 : 0,75 : 1,4. Проявление производили хлором и толуидином. Структура полученных соединений подтверждена также с помощью данных ИК-спекТроскопии. Пример 1. 1,3,4,5-Тетрагидро - 5-фенил-7амино-2Я-1,4-бензодиазепиН-2-он. А. 4,6 г палладия на активированном угле (10%) предварительно гидрируют в 50 мл этилового спирта и затем прибавляют суспензию, состоящую из 17,0 г (39 ммоль) 2(N - карбобензоксиглицил)амино - 5 - нитробензофенона в 380 мл этилового спирта и 9,2 мл ледяной уксусной кислоты. Гидрированне проводят в течение ночи при атмосферном давлении, пропуская водород в реакционную смесь. Непосредственно после этого реакционную массу отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении до сухого состояния. Остаток после упаривания растворяют в 500 мл хлороформа, полученный раствор промывают сначала 14%-ным водным раствором аммиака и затем водой, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания представляет собой неочищенный 1,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-7-амино-2Я-1,4-бензодиазепин-2-он, полученный в количестве 9,8 г. После перекристаллизации из бензола выделяют 8,4 г чистого продукта (84,7% от теоретического), т. пл. 182-184°С, ,49. Найдено, %: С 71,3; Н 5,6; N 16,4. Вычислено, %: С 71,2; Н 6,0; N 16,6. Б. Способ осуществляют аналогично описанному в пункте А, но в качестве исходных веществ используют 1,1 г 2-(Н-карбобензоксиглицил)-амино-5-нитробензофенона и 0,3 г палладия на активированном угле в 40 мл этилового спирта и вместо ледяной уксусной кислоты прибавляют 0,5 мл соляной кислоты. В результате получают 0,5 г (78% от теоретического) чистого 1,3,4,5-тетрагидро-5-фенил7-амино-2Я-1,4-бензодиазепин-2-она, качество которого соответствует качеству продукта, описанного в пункте А. Пример 2. 5-Фенил-1,3,4,5-тетрагидро2Я-1,4-бензодиазепин-2-он. К предварительно прогидрированной суспензии 0,15 г палладия на активированном угле (10%) в 5 мл метилового спирта прибавляют 1,0 г 2-карбобензоксиглициламинобензофенона в 20 мл метилового спирта. Смесь гидрируют в течение ночи, как указано в примере 1, и затем реакционную маесу отфильтровывают, а фильтрат упаривают до сухого состбяния. Остаток, полученный после упаривания, растворяют в хлороформе, раствор промывают сначала 10 мл 0,4%-ного раствора соляной кислоты и затем водой до нейтральной реакции, после чего его высушивают. После отгонки грастворителя получают 0,49 г (80,5% от теоретического) неочищенного 5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро - 2Я-1,4бензодиазеиин-2-она. Проба этого продукта, перекристаллизованная для аналитических целей из изопропилового спирта, имеет т. пл. 146-147°С,,10. Пример 3. 7-Хлор-5-фенил-1-метил-1,3,4,5тетрагидро-2Я-1,4-бензодиазепин-2-он. 0,15 г палладия па активированном угле (10%) и 0,15 г окиси платины суспендируют в 5 мл ледяной уксусной кислоты, суспензию подвергают предварительному гидрированию и затем прибавляют к катализаторной суспензии 1,1 г (2,4 ммоль) 2-(карбобепзоксиглицил-Ы-метиламино) -5 - хлорбензофенона в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 5 час. К концу второго часа дополнительно добавляют к реакционной смеси такое же количество катализатора, указанного выше. После окончания гидрирования реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают до сухого состояния. Остаток после упаривания растворяют в хлороформе и раствор встряхивают с 8%-ным водным раствором кислого углекислого натрия для удаления следов уксусной кислоты. Хлороформную фазу отделяют, высушивают и затем упаривают до сухого состояния. В виде остатка получают 0,65 г неочишенного продукта, который обработкой 2 н. раствором соляной кислоты переводят в солянокислую соль. Солянокислую соль отфильтровывают и обрабатывают 8%-ным водным раствором кислого углекислого натрия. В результате получают 0,55 г (0,79% от теоретического) 7хлор-1-метил-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро - 2Я1,4-бензодиазепин-2-она. Чистый продукт, по лученный после перекристаллизации из изоиропилового спирта, имеет т. пл. 142-145°С, RJ 0,15 (гексан : ледяная уксусная кислота: хлороформ 1:1:8). Предмет изобретения 1. Способ получения производных 1,3,4,52-она обтетрагидро-2Я-1,4-бензодиазепин щей формулы 1 /V т 1 ЧЛснили алкил с 1- где R - атом водорода 5 атомами углерода; X - атом водорода или галогена, или аминогруппа, каталитическим гидрированием, отличающийся тем, что, с целью упрош,ения технологии процесса, каталитическому гидрированию подвергают N-ацилированное производное 2-аминобензофенона обшей формулы 2 M-CO-CHj-MI-Y СО где R имеет указанные значения; X - атом водорода или галогена, нитроили аминогруппа; Y - защитная группировка, отщепляемая в результате каталитического гидрирования, например карбобензоксигруппа. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, когда в соединении формулы 2 X - нитро- или аминогруппа, каталитическое гидрирование проводят в присутствии органической или минеральной кислоты. 3.Способ ио п. 1, отличающийся тем, что в случае, если в соединении формулы 2 X - атом водорода, каталитическое гидрирование осуществляют в нейтральной среде. 4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, если в соединении формулы 2 X - атом хлора, каталитическое гидрирование проводят в присутствии органического растворителя. 5.Способ по пп. 1-4, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладий на активированном угле или смесь палладия на активированном угле и окиси платины. 6.Способ по пп. 1-5, отличающийся тем, что каталитическое гидрирование проводят в присутствии растворителя.
