Способ получения производных 4-замещенного-1,3,4,5-тетрагидро-2 @ -1,4-бензодиазепин-2-она Советский патент 1987 года по МПК C07D243/26 A61K31/5513 

1

Изобретение относится к способу по;.учения новых производных 4-заме- ценного 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4- -бензодиазепин-2-она общей формулы

cONHo

где R - Cl или нитрогруппа;

R- - алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, обладающих транквилизирующей активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиа- зепин-2-она, обладающих транквилизирующей активностью более высокого уровня по сравнению со структурным аналогом - 1-метил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиа- зепин-2-оном и не уступающим по активности эталонным препаратам диазе- паму и хлордиазепоксиду и менее токсичных, чем последние.

Пример 1. 1-Метил-4-карба- моил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5 -тетра,- ГИДРО-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Суспензию 1,7 г (4,87 ммоль) 1- метил-4-хлоркарбонид-5-фенил-7-хлор- -1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиа- зепин-2-она в 3,5 мл концентрированного раствора аммиака и 7 мл метанола- перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют 30 мл воды, выделяемый сырой продукт отфильтровывают и перекрис- таллизовывают из этанола без высушивания. Получают 1,16 г (72%) 1-метил -4-карбомоил-5-фенил-7-хлор-1 ,,3,4, 5- -тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2- -она; т.пл. 212-215°С.

Пример 2. 1-Метил-4-карба- моил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетра- ГИДРО-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Исходя из эквивалентного количества 1-метил-4-хлоркарбонил-5-фе- нил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- -1,4-бензодиазепин-2-она5 в условиях примера 1 получают целевой продукт с Т..ПЛ. 188-190 0 (из ацетонитрила) . Фармакологические испытания. .

На CFL Р-мышах обоих полов весом 18 22 г При защитных испытаниях химиfo

15

20

25

81582

ческие продукты вводили виутрибрю- шинно за час до начала исследований, а эталонные соединения (диазепам и хлордиазэпоксид) вво дили орально так- 5 же за час до начала исследований. Исследование противосудорожной активности.

1.Начальные серии исследований проводили согласно методу Эверетта и Ричардса. Испытуемым животным вводят подкожно 125 мг/кг. Спустя 1 ч после введения подсчитывали животных, защищенных от спазмы тонического экстензора, и выживших животных. Величи- ны ЕДу, определяли из этих данных пробным анализом.

2.Максимальное электрошоковое раздражение (100 Гц, 30 В, 0,2 с) применяли согласно методу Свиньярда

и др. Животных, не показывающих тонического разгибания на задней лапе при раздражении, рассматривали как защищенные.

Антагонизм стрихнинового спазма. Спазм тонического экстензора производят введением внутрибрюшин ной дозы 2 мг/кг стрихнина животным. Животных, не показывающих проявления .спазма, рассматривали как защищенные.

I

Исследование нарушения мускульной

координации и атаксии.

а.Испытание на вращающемся стержне проводили согласно методу. .Контj рольные живлтные могли простоять в течение 120 с на стержне, вращающемся с частотой 12 оборотов в минуту. Величины были вычислены из процента животных, падающих в течение

40 120 с,

б.Испытание на подтягивание проводили также согласно методу. Две передние лапы -испытуемых животных помещают на горизонтальный стержень

45 так, чтобы животные могли схватить стержень. Контрольные животные подтя- гиваюу свои задние лапы на стержень в пределах 5 с. Величины ЕД бьши вычислены из процента животных, пока50 зывающих отрицательную реакцию.

Исследование усиливающего воздействия на наркоз.

Как известно, печень не может осуществлять метаболизм барбитурата нат55 рия. Спустя 1 ч после введения соединений, которые исследовали в различных дозах, 100 мг/кг барбитурата натрия вводили внутрибрюшинно животным. Величины ЕДдо рассматриваемых соеди30

нений были вычислены из процента заснувших животных (контрольные животные, принявшие только барбитурат натрия в указанной дозе, не впадают в спящее состояние).

Усиливающее воздействие на гексо- барбитальный наркоз было определено по методу Riimke и др. введением гек- собарбитала при дозе 60 мг/кг в хвостовую вену мышей через час после введения рассматриваемого соединения. Изменение периода сонного состояния было выражено в процентах по отношению к контрольным.

Исследование острой токсичности.

Испытания были осуществлены при комнатной температуре (), а гибель животных отмечали в течение недели.

Фармакологические данные 1-метил- -4-карбамоил-5-фенил-7 хлор-1,3,4,5, -тет 5агидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2- -она (соединение А), определенные при указанных испытаниях, перечислены в табл,1, где для сравнения представлены также соответствующие данные эталонных веществ (диазепама и хлор- диазэпоксида),

Как следует из табл.1, ингибирую- щее воздействие на тетрахорический спазм у 1-метил-4-карбамоил-5-фенил- -7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4- -бензодиазепин-2-она практически одинаково с таковым диазепама, тогда как это соединение вызывает расслабление

мышцы и успокоение только при более высоких дозах. Согласно полученным

результатам, показания нового соединения более близко относятся к показаниям хлордиазэпоксида, чем диазе пама, но что касается доз, вызывающих нарушение мышечной координации, мьш1еч ное расслабление и усиление действия наркоза относительно дозы, вызывающей противосудорожное воздействие, то новое соединение А заметно более активно, чем эталонные вещества,

Указанные дозировочные коэффициенты перечислены в табл.2.

Из табл.2 видно, что противосудо- рожное действие 1-метил-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро- -2Н-1,4-бензодиазепин-2-она одинаково с действием диазелама, тогда как его седативное действие и воздействие на мышечное расслабление являются более слабыми, а его .терапевтический индекс является более предпочтительным. Единичная внутривенная доза 5 кг/кг нового соединения предохраняет 50% животных от метразольного спазма даже спустя 7 ч после введения.

Таким образом, соединения, полученные данным способом,превосходят по активности структурный аналог и не уступают по полезным свойствам эталонным препаратам - диазепаму и хлордиазэпоксиду.

Формула изобретения

Способ получения производных 4-за- мещенного-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4- бензодиазепин-2-она общей формулы .

.0

г /k(.

Го1 I .

где R - С1 или нитрогруппА;

R - алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, .: отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R и R. имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с концентрированным раствором аммиака в среде низшего спирта.

2,470,66

(1,06-6,41)(0,26-0,93)

23,519,3

(15,9-34,3)(13,2-25,5)

28,426,0

-

Исчезновение

рефлекса вып- 2,38

рямления (193,9-275,3)

Острая токсичность

Ч.)

815

Соединение

Аитиметраэольяая , мг/кг

.

Диаэепаи

Хло{)диазэпоксид

Соедиие- кие А.

При испытании на врацающекся

стержне,

Антнстрихниновая . Щ усиления воздействия на наркоз;

Таблица 1

1400

1678 (1516-2564)

Таблица2

4,3 7,6 5,2

4,9 11,5 3,3

10,2 39,4 13,3

Структурный

аналог 1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,

5-тетрагидро-2Н-1,4- -бензодиа- зепин-2-он

1-Метил-4- -карбамоил -5-фенил-7- -хлор-1,3,4, 5-тетрагид- ро-2Н-1,4- -бензодиазе- ПИН-2-ОН (соединение А)

1-Метил-4-карбамоил-5-фенил-7-нитро-1,3,4

5-тетрагид-

ро-2Н-1,4-безодиазепин-2-он

Редактор М. Келемеш

Составитель Коннова

Техред Н.Глущенко Корректор Л.Пнлипенко

Заказ 2439/57Тираж 372 Подписное

ВНИИИИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таблица 3

41,3

15,2 529,4

19,3

6,7 167,

1,8

2,4 500

Изобретение касается производ- ных бензодиазепина, в частности 4- -замещенного-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- -1,4-бензодиазепин-2-она (БАЗ) общей формулы XN--NR2-C(0)-CH7. В - У СНШ7 Ъ1-СЮ) где RI - С1, NOj ; Rj - С. -алкил; 3 которые обладают транквилизирующей активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение БАЗ ведут из соответствующего галоидангидрида и конд. NHj в среде низшего спирта. Испытания БАЗ показывают, что они при аналогичной токсичности (LDj-g 500 мг/кг) с аналогом превосходят его по активности, не уступая полезным свойствам ; эталонных препаратов - диазепаму и хлордиазэпоксиду. 3 табл. СО с :о X) сд 00 ы