Производные 2-третбутил-3-оксипиридина, проявляющие способность повышать осмотическую резистентность эритроцитон Советский патент 1979 года по МПК A61K31/44 A61K31/4427 A61P7/00 

водят на образцах нативной гепаринизированной крови различных животных (крысы, кролика, собаки), которую подвергают механической травме в строго дозированных условиях в течение 1 ч. Обнаружено, что добавл низ в кровь производных 2-трет.бути -3-оксипиридина в концентрации 100250 мг/л крови стабилизирует мембра ны эритроцитов и тем самым предупреждает нарушение их целостности. При этом наблюдается повышение осмо тической резистентности эритроцитов на 7-15% и снижение гемолиза эритроцитов в 2-4,5 раза по сравнению с контролем.: Пример. 2-трет.бутил-б-метил-3-оксипиридин. Смесь 1 моля2-трет.бутил-5метилфурана, 100 мл 20%-ного спирто вого раствора аммиака, 0,18 моля; нагревают 12-14 ч в автоклаве из нержавеющей стали при 170-180 С. По окончании реакции автоклав охлаж дают, реакционную массу фильтруют, упаривают досуха. Остаток растворяю Физико-химические данные хлоргидрат 2-трет. бутил-3:-оксипиридина при нагревании в 10%-ном водном растворе КОН или NaOH, фильтруют, нейтрализуют разбавленной , выпавший осадок отделяют, сушат и сублимируют в глубоком вакууме, получают 2-трет.бутил-6-метил-З-оксипиридин, выход 70%. Т.пл. 1бЗ-164°С. Найдено %: С 73,11; 72,91; Н 9,19; 9,02 С 10 Hi5 ON Вычислено,%: С 72,72; Н 9,09 Хлоргидрат 2-трет.бутил-б-метил-3-оксипиридина получают, растворяя основание в спиртовом растворе HCI- газа с последующей отгонкой растворителя и перекристаллизацией хлоргидрата из спирта. Выход и физикохимические данные приведены в .табл.1. Аналогично примеру 1 получают хлоргидрат 2-трет.бутил-3-оксипиридина (растворяя основание в спиртовом растворе HCI-газа с последующей. отгонкой растворителя и перекристаллизацией хлоргидрата из спирта). Выход и физико-химические данные приведены в табл.1. Таблица производных Пример 2. 4-Диметиламинометил-2-трет.бутил-б-метил-3-оксипиридин дихлоргидрат. К раствору 0,01 моля 2-трет.бутил -б-метил-3-оксипиридина при постоянном перемешивании прибавляют эквимол ные количества диметиламина и 30%-но го формалина, смесь нагревают 3-4 ч на кипящей водяной бане, по окончании реакции растворитель отгоняют в вакууме,, остаток перекристаллизовывают из спирта, получают 4-диметиламинометил-2-трет.бутил-6-метил-З-оксипиридин, выход 93%. Т.пл. 87SSS-c. Найдено,%: С 63,81; 63,78; Н 9,00 8,95. Вычислено,%: С 63,93; Н 9,01. Дихлоргидрат 4-диметиламинометил-2-трет.бутил-6-метил-З-оксипиридина получают согласно примеру 1. Выход и физико-химические данные приведены в табл.1. Аналогично примеру 2 получают 4-пиперидинометил-2-трет.бутил-6-метил-3-оксипиридин дихлоргидрат и -4-морфолинометил-2-трет.бутил-6-метил-З-оксипиридин дихлоргидрат из 0,01 моля 2-трет.бутил-6-метил-3-оксипиридина и эквимольных количеств 30%-ного формалина и пиперидина или морфолина. Выход и физикохимические данные приведены в табл. Пример 3. 4-Ацетоксиметил-2-трет.бутил-6-метил-З-ацетоксипири дин. Раствор 0,01 моля 4-диметиламино.метил-2-трет.бутил-6-метил-3-оксипиридина в 20 мл свежеперегнанного уксусного ангидрида кипятят б ч на . масляной, бане, затем растворитель упаривают в вакууме и получают 4-ацетоксиметил-2-трет.бутил-6-метил -3-ацетоксипиридин, выход 76%, т.пл 155-160/5 мм.рт.ст. Найдено, %: С 64,31; 64,29; Н 7, 7,53. Вычислено, %: С 64,51; Н 7,52. П р и м е р 4. ХЛоргидрат-4-окси метил- 2-трет. бутил-6-метил- 3 -Ьксйпй ридина. Раствор 0,01 моля 4-ацетоксймети -2-трет.бутил-6-метил-З-оксипиридин в 100 мл 10% НС1 нагревают 6-8 ч н кипящей водяной бане, по окончании реакции растворитель удаляют в вакууме, остаток закристаллизовывают растиранием с ацетоном. Выпавший ос док отделяют, перекристаллизовывают из спирта и получают хлоргидрат-4-оксиметил-2-трет.бутил-6-метИл-З-оксипиридин. Выход и физико-химические данные приведены в табл.1. Пример ь. 4,6-БисацетЬксим тил-2-трет.бутил-З-ацетоксипиридин. Получают 4-6-часовым кипячением раствора 0,01 моля 4,6-биcдимeтилa.м нoмeтил-2-тpeт.бyтил-3-oкcипиpидинa 9..б . с 20 мл уксусного ангидрида согласно рримеру 3. Выход 72%. Т.кип.160-165 / 3-5 мм.рт.ст. Найдено,%: С 60,31; 60,40; И 6,70; 6,75. Вычислено, %: С 60,53; Н 6,82. Пример 6. Хлоргидрат 4,6-бисоксиметил-2-трет.бутил-3-:оксипиридина. Получают аналогично примеру 4 из 0,01 моля 4,6-биcaцeтoкcимeтил-2-тpeт.бyтил-3-aцeтoкcипиpидинa в 100мл 10%-ной НС1 путем кипячения в течение 6-8 ч на кипящей водяной бане. Выход и физико-химические данные приведены в табл.1. Пример 7. 4,6-Бисдиметиламинометил-2-трет.бутил-3-оксипиридин трихлоргидрат. Получают аналогично примеру 2 из 0,01 моля 2-трет.бутил-3-оксипиридина, О,02 молей диметиламина и 0,02 молей 30%-ного pacTieopa формалина . Выход и физико-химические анные трихлоргидрат.а приведены в табл,1. В ИК-спектре бйсоснования Манниха в отличие от монооснований отсутствует полоса от свободной ОН-группы. Аналогично примеру 2 получают 4,6-биспиперидинометил-2-трет .-бутилгЗ.-оксипиридинтрихлоргидрат и 4,6бисморфолинометил-2-трёт.бутил-3-оксипиридинтрихлоргидрат из 0,01 моля 2-трет.бутил-3-оксипиридина и 0,02 молей 30%-ного раствора формалина и 0,02 молей пиперидина или 0,2 молей морфолина. Выход и физикохимические данные приведены в табл.1. Пример 8. Ис.следование действия хлоргидратов производных 2-трет. бутил-З-оксипиридина на защиту эритроцитов от гемолиза. К 4,5 мл нативной гепаринизированной крови собаки добавляют 0,5 мл водного раствора хлоргидрата 2-трет. бутил-3-оксипиридина или его производных. Концентрация препарата составляет 100-250 мг/л крови. Контроль : 4 , 5 мл нативной гепаринизированной крови +0,5 мл физиологического раствора. Выдерживают 50-70 мин при комнатной температуре и по окончании времени экспозиции кровь подвергают дозированной механической травме в течение 1 ч. После этого определяют гемолиз эритроцитов по методу Г.В.Дервиз, Н.В.Бялко. Лабораторное дело,- 1966, 8, стр.461. Данные опытов представлены в табл. 2, Пример 9. Исследование дейртвия хлоргидратов производных 2-трет.бутил-3-оксипиридина на осмотическую резистентность эритроцитов. Осмотическую резистентность эритроцитов определяют методом Дейси. К 4,5 мл нативной гепаринизированной крови собаки добавляют 0,5 мл водного раствора хлоргидрата 2-трет.бутил-3-оксипиридина или его производных (концентрация -активногобёщёства 100250 мг/л крови). Контроль: 4,5 мл крови +0,5 мл физиологического раствора. Выдерживают 50-70 мин при комнатной темпё ратурё и по бкончаний времени экспозиции 0,05 мл крови ,Защита эрйтроци-трв от гемол резистентность ПРОИЗВОДНЫ

х-ОН

Ri y CCCHj),; НС1

651809 добавляют к 5,0 мл раствора NaCI в разведении 0,85 0,1%. Через 30 мин фотометрическим методом опред(еляют осмотическую резистентность эритроцитов. Данные опытов представле,ны в т§6л...2. Т а б л и ц а 2 и влияние на их осмотическую -трет.бутил-З-оксипирйдина