Способ получения замещенных пирроло-(2,3- )-индазолов Советский патент 1979 года по МПК C07D487/04 

-ИК и ПМР-спектрами. Ангуляркость структуры подтверждается наличием в спектре ПНР расщепления, характер ного для орто-взаимодействующих про тонов. УФ- и ИК-спектры позволяют различать 1,6 Н- и 2,6 Н-изомеры пирроло- (2, 3-д) -индазолов. Незамеще ные по NH пиразольного кольца пирроло- (2 , 3-д) -индазОлы существуют в состоянии таутомерного равновеси 1,6 Н:2,6 Н, которое, очевидно, за сит от характера заместителей в дру гих частях систе1лл, В частности, таутомерное равновесие в 8-метил-7- фенил-2,6Н-пирроло - (2 , 3-д) -инд золе полностью смещено в сторону 2,бН-таутомера. Большинство синтезированных пирроло- (2,3-д)-индазолов представляют собой белые кристаллические вещест с сероватым оттенком, 2-алкилэамещенные имеют желтоватый оттенок. Все вещества практически нераствори мы в воде и имеют температуры плав ления выше . Пирроло-(2,3-д)индазолы при взаимодействии с кислотой образуют соли. Основания 2-алкилзамещенных и все соли пирроло-(2,3-q)-индазолов в твердом состоянии ярко светятся под УФ-лампой различннми оттенками синего и зеленого цветов. . Пример 1. 7,8-Диметил-1(2 бН-пирроло-(2 ,3-д)-индазол. Смесь 4,42 г (0,02 моль) дихлоргидрата б-гидраЗИНОЙндазола и 2 мл (0,02моль).метилэтилкетона в 50 мл воды нагревают 5 ч на паровой бане оставляют на ночь при .Внпаш осадок отфильтровывают,промывают 15 мл воды,затем растворяют при наг вании на водяной бане в смеси 75 мл воды и 1 мл концентрированной соляной кислоты, раствор осветляют акти вированным углем, уголь промывают 25 мл горячей воды. Фильтрат и промывн4ле воды охлаждают и осторожно подщелачивают насыщенным раствором NaHCOy Осадок отфильтровьшают 4x20 м воды, сушат в вакууме над CaQt. Получают 2,73 г (73,8%) продукта, при перекристаллизации которого из смеси 80 мл спирта и 185 мл воды получают 2,22 г белоххэ с сероватым оттенком кристаллического порошка с т.пл. 233,5-234,5С; известное соединение 1 имеет т.пл. 242-244 Найдено, С 71,53; Н 5,99; N 22,75. С,, н, NJ . Вычислено, %: С 71,33; Н5,99; N 22,69. УФ-спектр (здесь и далее снято на приборе СФ-16 в спирте), нм (Zg fc): 232, 282, 297, 307 (4,56; 3,97; Э,93; 3,87). ИК-ч:пектр (здесь и далее снято на приборе LJR-20B хлороформе),- ,см : 3480 с. (NH), 1636 с., 1610ср., 1570 ср., 1489 ел. (С-С, C-N). ПМР-спектр (здесь и далее снято на спектрометре JNM-4H-100 в дейтероацетоне, стандарт-внутренний, гексаметилдисилоксан),, М.Д.: 2,34 s 7 (8) , 2,(7)-CHi), 7,07 d(J 9,1 Гц) 4(5), 7,27 d(J 9,1 Гц) 15(4)тСН, 7,93 S (3-СН), 10,12 8(6-NH), 12,23 (2)--NHj . П р и м е р 2. 1,7,8-Триметил-1,6Н-пирроло-(2,3-д)-индазол. Смесь 7,05 г (0,03 моль) дихлоргидрата 1-метил-6-гидразиноиндазола, 3 мл (0,033 моль) метилзтилкетона и 100 мл спирта кипятят 1 ч, раствор охлаждают, образующуюся суспензию подкисляют 15 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют на ночь при 5-10с, после чего осещок отфильтровывают, промывают 2x5 мл спирта, сушат в вакууме над CaCt. Выход 6,14 г хлоргидрата (86,8%). Для очистки растворяют 3,6 г продукта в 100 МП кипящего спирта, раствор осветляЪт активированным углем, охлаждают и для более полного осаждения подкисляют 2 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают 2x5 мл спирта и сушат. Получают 2,9 г белых игл с т.пл. 242-248с. Найдено, %: с 60,78; Н 6,07; N 17,40. Н, Nj.HCE. Вычислено, %j С 61,14; Н 5,99; N 17,83. 2,74 г хлоргидрата суспендируют в 50 мл воды и осторожно подщелачивают насьвденным раствором NaHCOj до рН8. Суспензию вьщёрживают 1 ч при комнатной температуре, осадок отфильтровывают, промывают 5x10 мл воды, суозат в вакууме над СаСЕ. Получают 2,23 г (96,1%) основания, которое перекристаллизовывают с ак- тивированным углем из 40 мл спирта. Мелкие иглы белого цвета с т.пл. 220-222 С, выход 1,63 г. Найдено, %: С 72,29; Н 6,88; N 21,45. C,jH,,Nj. Вычислено,%; С 72,33; Н 6,58; N 21,09. УФ-спектр, Л„- , нм(Гд) t 236,286, 300 (4,,57; 3,84). ИК-спектр,- , : 3478 о.с. (NH) , 1610 о.с., 1570 с., 1509 ср.(С-С, -N) . ПМР-спектр,, М.Д.: 2, 38s (7 (8)-. -CHj, 2,(7)-CH, 4,31s(l-CHa), 7,10 d(J 8,4 Гц)4(5) ,,7,25d(J « 8,4 Гц)5(4)-CH, 7,8ls(3-CH), lO,21s(6-NH). Пример 3. 2,7,87 Триметил-2,6Н-пирроло-(2,3-д)-индазол. Смесь 4,70 г (0,02 моль) дихлоргидрата 2-метил-6-гидразиноиндазола и 2 мл (0,022 моль) метилэтилкетона

растворяют в 50 мл воды, нагревают If 5 ч на паровой бане и оставляют на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 2x10 мл воды и сушат в вакууме над CaCJE Получают 3,93 (72,4%) продукта, который перекристаллизовывают с активированным уг:Лем из 75 мл воды. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают 15 мл воды и сушат. Иглы зеленовато-желтого цвета с т.пл. 255-258с. Выход 3,40 г.

Найдено. %: С 53,62; Н 6,50; ,N 15,40; С 113,60.

H,j N3-HCt-2H20.

Вычислено, %: С 53,04; Н 6,67; N 15,46; С 113,05.

3,93 г хлоргидрата-дигидрата суспендируют в 70 мл воды, осторожно подщелачивают насыщенным раствором ЫаНСО дэ рН8, перемешивают 0,5ч отфильтровывают, осадок про1 Флвают 100 мл воды и сушат в вакууме над CaCIj. Получают 2,80 г (97,2%) основания, которые перекристаллизовывают с активированным углем из 10 мл разбавленного (1:1) спирта. Осадок отфильтровывают, промывают 2x3 мл разбавленного спирта и сушат. Получают белого цвета с желтоватым оттенком кристаллы с т.пл. 18В-190 С.

Выход 2,32 г.

Найдено, %: С 72,58; Н 6,50; N 21,34.

Ci2 Н,з Nj .

Вычислено, %: С 72,33; Н 6,58;

N 21,09.

УФ-спектр,,, нм (tg): 235, 260 плечо, 301 перегиб, 315 (4,37; 3,89; 3,99; 4,04).

И: -спектр,- , см : 3478 o.c.(NH 1629 о.с., 1601 с., 1563 с., 1520 ел., 1489 о.ел. (, ).

П lP-cпeктp, iS ,м.д.: 2,30st7(8)-CHj, 2,47st8(7) , 4, 07з(2-СН 6,98d(J 9,1 Гц) 4(5)-СН , 7,J2 d(J 9,1 Гц) 5(4)) , 7,90 s(3-CH), 9,93s(6-NH).

Пример 4. 7-Метил-8-этил-1(2), бН-пирроло-(2,3-g)-индазол.

Смесь 2,21 г (0,01 моль) дихлоргидрата 6-гидразиноиндазола и 0,86г (0,01 моль) метилпропилкетона растворяют в смеси 30 мл воды и 20 мл спирта.Раствор кипятят 5 ч, разбавляют 60 мл воды, охлаждают и подщелачивают до рН8 раствором NaHCC . Осадок отфильтровывают, промывают 4x30 мл воды и сушат в вакууме над CaCIj Получают 1,79 7 (90%) продукта, который очищают перекристаллизацией из 75 мл разбавленного (1:2) спирта с активированным углем. Выпадаю дие при охлаждении блестящие криталлы отфильтровывают, промывают 20 мл разбавленного (1:3) спирта и сушат. Получают г белого с сероватым оттенком порошка с т.пл. 205-207 С.

Найдено, %: С 72,58; Н 6,45; N 21,34.

Cjj NJ,

Вычислйно,%: С 72,33; Н 6,58; N 21,09.

Пример 5. 1,7-Диметил-8-этил-1,бН-пирроло-(2,3-д)-индазол.

Смесь 4,70 г (0,02 моль) дихлоргидрата 1-метил-6-гидразиноиндазола и 1,72 г (0,02 моль) метилпропилкетона в 50 мл спирта кипятят 5,5 ч, раствор упаривают наполовину, разбавляют 500 мл воды и подщелачивют раствором ЫаНСОд до рН8. Осгщок отфильтровывают, прокывают 100 мл воды и сушат в вакууме над СаСГз Получают 3,41 г (80%) продукта, который перекристаллизовывают с активированным углем из 130 мл разбавленного (1:1) спирта. Иглы белого цвета с сероватым оттенком, т.пл. 183-185°С. Выход 2,82 г.

Найдено, %: С 72,90; Н 7,19; N 19,24.

C.jH.jNj.

Вычислено, %: С 73,21; Н 7,09 N 19,23.

Пример 6. 2,7-Лиметил-8этил-2 ,6Н-пирроло-: (2 , 3-д)-индазол.

Смесь 4,70 г (0,02 моль) дихлоргидрата 2-метил-6-гидразиноиндазола и 1,72 г (0,02 моль) метилпропилкетона растворяют в 50 мл воды, нагревают на паровой бане 2 ч, охлаждают и подкисляют 20 мл концентрированно солянсй кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают 15 мл воды, подкисленной 5 каплями концентрированной соляной кислоты,и сушат в вакуу над СаО и CaC2j. Получают 3,66 г (68,4%) продукта, который растворяют при нагревании на паровой бане в 50 мл воды, раствор осветляют активированным углем, подкисляют 5 мл концентрированной соляной кислоты и охлаждают. Осадок отфильтровывают, промывают 10 мл подкисленной воды и 3 мл воды, сушат в вакууме над CaCEg. Светлые серовато-желтые мелкие кристаллы с т.пл. 233-240С (разл.), выход 3,23 г.

Найдено, %: С 58,21; Н 6,74; N 15,83.

нет. .

Шлчислено,%: С 58,31; Н 6,78 N 15,69.

2,39 г хлоргидрата-моногидрата суспендируют в 50 мл воды, осторожно подщелачивают до рН8 насыщенным раствором NaHCOj , перемегиивают 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают 5x10 мл воды, сушат в вакууме над . Получают 1,84 г ( 96,8%) основания, которое перекристаллизовывают из 60 мл разбавленного (1:1) спирта с активированным углем. Выпадающие при о слаждении желтоватые кристаллы отфильтровывают, промывают 10 мл разбавленного спирта и сушат. Выход перекристаллизации 1,43 т.пл. 163-165 С

Найдено, %: С 73,27; Н 7,20 N 19,73.

.

Вычислено,%j С 73,21; Н 7,09; N 19,23:

Пример 7. 8-Метил-7-феиил-2,бН-пирроло-(2,3-д)-индазол.

Смесь 4,42 г (0,02 моль) дихлоргиярата 6-гидраэиноиндазола и 2,70г (0,02 моль) фенилэтилкетона растворяют в смеси ЮОмп вода,50мл спирта и 2мп концентрированной соляной кислоты. Раствор кипятят 5ч,упаривают в в.акууме до 1/3 объема, прибавляют20 мл концентрированной соляной кислоты и охлаждают. Осадок отфильтровывают, промывают 30 мл смеси спирта и концентрированной соляной кислоты (2:1), сушат в вакууме над Получают 2,16 г (35,8%) продукта, который перекристаллизовываю с активированным углем- из смеси 120 МП воды, 20 мл спирта и 6 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают, прозывают 25 мл воды, сушат в вакууме, над CaCIj. Светло-желтые иглы, выход перекристаллизации 1,43 г.

Найдено, %: С 64,03; Н 5,06; N 14,10. с„ H,jN,,.HCf.Ha.o,

Вычислено, %: С 63,68; Н 5,34, N 13,92.

1,65 г хлоргидрата-моногидрата перекристаллизовыБсЧют из 240 мл разбавленного (1:7) спирта с активированным углем, получают 1,20 г (88,9%) зеленовато-желтых кристаллов с т.пл. 217-218,.

Найдено, %: С 77,69; Н 5,00; N 17,-21.

,.

Вычислено, %: С 77,71; Н 5,30; N 16,99.

УФ-спектр, Л „ц , нм (Cgt): 233, 257, 312, 320 перегиб (4,57; 4,49; 4,55; 4,53). ИК-спектр, тР , см :

3480 о.с. (NH), 1642 с., 1613 с., 1510 ср. (, ) . ,

Пример 8. 1-Метил-7,8-тетраметилен-1,6Н-пирроло-(2,3-д)-индаэол.

Смесь 4,70 г (0,02 моль) дихлоргидрата 1-метил-6-гидразиноиндаэола 1,96 г (0,02 моль) циклогексана и 50 мл спирта кипятят 1 ч, охлаждают подкисляют 10 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют на ночь при , после чего осешок отфилтровывают в вакууме над CaCl2 Получают 5,20 г (около 100%) хлоргидрата. Для очистки растворяют 6,26 г

продукта в 60 мл кипящего спирта, /раствор осветляют активированным углем, охлаждают и для более полного осажденияV подкисляют 2 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают 3x5 мл спирта и cyiuaT. Мелкие иглы белого цвета с т.пл. 240-243 С. Выход 4,54

Найдено, %: С 64,47; Н 6,30; N 16,44.

C H Nj-HCf.

Вычислено, %j С 64,24) Н 6,16; N 16,05.

3,90 г хлсч гидрата суспендируют в 50 мл воды и осторожно подщелачивают насыщенным раствором NaHCOj до рН8. Суспензию выдерживают 1 ч при комнатной температуре, осадок отфильтровывают, прО|иывают 5x10 мл воды, сушат в вакууме над CaCPg. Получают 3,33 г (99,4%) основания, которое перекристаллизовывают с активированным углем из 120 мл разбав ленного (2:1) спирта. Белого цвета призмы с т.пл. 199-201С. Выход перекристаллизации составляет 2,69г

Найдено, %: С 74,90; Н 6,66; N 18,59.

С,, H.jNj.

Вычислено, %: С 74,64; Н 6,71; N 18,65.

Пример 9. 2-Метил-7,8-тетрметилен-2,6Н-пирроло-(2,3-д)-индазол.

Смесь 7,05 г (0,03 моль) дихлоргидрата 2-метил-6-гидразиноиндазола и 2,95 г (0,03 моль) циклогексанона растворяют в 75- мл воды и оставляют на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают , промывают 3x5 мл подкисленной соляной кислотой вода (2 капли концентрированной соляной кислоты на 50 мл воды) и 5 мл воды, сушат в вакууме над CaCfg. Получают 5,80 г (69,1%) продукта, 1,00-г которого перекристаллизовывают из 50 мл подкисленной воды с активированным углем. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают 2x10 мл подкисленной воды, 5 мл воды и сушат.

Тонкие иглы бледно-желтого цвета с т.пл. 248-252°С. йлход перекристаллизации 0,74 г. Найдено,%: С 60,30; Н 6,80; N 14,73.

С, H,gN -НСг- HjO.

Вычислено, %: С 60,10; Н 6,48; N 15,02.

4,80 г хлоргидрата-моногидрата суспендируют и 60 ыл воды,осторожно подщелачивают до рН8 насыщенным раствором NaHCO,, перемешивают 0,5ч осадок отфильтровывают, промывают 4x10 мл воды, сушат в вакууме над СаСЕг Получают 3,69 г (95,6%) основания, которые перекристаллизовывают из 60 мл бензола с активированным углем. Кристаллизуют при охлаждении холодной водой в течени 4-5 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 3x10 мл бензола, сушат в вакууме над Получа«зт 2,58 г мелких кристаллов белого с желтоватым оттенком цвета с т пл 196-198 С.

Найдено, %: с 74,23; Н 6,80) N 18,41.

CuHlsNj.

Вычислено, % с 74,64; Н 6,71; N18,65.

Пример 10. 7,8-Триметилен1(2), 6Н-пирроло-(2,3-д)-индазол.

Смесь 6,73 г (30,5 ммоль) дихлоргидрата 6-гидразиноиндазола и 2,56 г (30,5 ммоль) циклопентанона растворяют в 100 мл воды, нагревают 1 ч на паровой бане, после чего разбавляют 100 мл воды, осветляют активированным углем при нагревании уголь промывают 5x10 мл горячей разбавленной (1:20) соляной кислоты. Охлажденные фильтрат и промывные воды осторожно подщелачивают насыщенным раствором NaHCOj, выпав1чий осадок фильтруют, 50 мл воды и сушат в вакууме над СаС. Получают 4,72 г (80%) продукта, 1,5 г которого растворяют в 18П мл кипящей смеси (3:17) ацетона и и-гептана, кипятят с окисью алюкмни затем фильтруют горячим через слой окиси алюминия и оставляют на ночь при 5-10С. Осадок отфильтровывают промывают Н-гептаном и сушат. Получают 1,0 г кристаллов белого с сероватым оттенком цвета с т.пл. 201-203С.

Найдено, %: С 73,07; Н 5,62; N 21,26.

(2 l-fNj.

Вычислено, %: с 73,07; Н 5,62; N 21,31.

Формула изобретения

Способ получения замещенных пирроло-(2,3-д)-индазолов общей формулы I И II

R-N

-M-R

{)

где R, R , R - водород, алкил :или арил,

отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, на замещенный 6-гидразиноиндазол действуют кетоном с последующей циклизацией образовавшегося гидразона в кислой водной или водно-спиртовой среде при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 3404157, кл. 260-310, опублик. 1968.