Способ получения 4-аминоацильных производных 4 @ -тиено (2,3- @ ) (1,4)-бензотиазина Советский патент 1983 года по МПК C07D279/14 C07D513/04 

Изобретение относится к способу получения 4-аминоац1 льных производных 4Н-тиено(2,3-в)(1,4)-бензотиазина, которые могут найти применение в фармацевтической промьплленности.

В органической химии известен способ получения третичных аминов при взаимодействии галоидных алкилов с вторичными аминами.

Использование известного способа применительно в 4-Ц :галоидацильным производным 4Н-тиено (2,3-Ь) {1,4)ёензотиазина позволяет получать 4-амииоацильные производные 4Н-тиено (2,3-Ь)(1,4)-бензотиазина о ценными фармакологическими свойствами, 1 Предложен способ получения 4-аминоацильных производных 4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазина общей формулы

н оос-g/ g g.

где R - низший алкил

Rij - Л т f Р - f W -диалкиламиноалкил,(Х.-,(5 -,W-пиперидиноалкил, ot, -, р -, ы морфолииоалкил, Di -, р -,СО -алкил (арил) пйперазиноалкил, oi -, . i-, Cw -диалкиламиноалкилпип разиноалкил

%водород, галоид,карбококси, или их солей,

по которому 4-ы-галоидациальное

производное 4Н-тиено(2,3-Ь) (1,4)бензотиазина общей формулы

о(;-в4

Ех г д. , i

где R и R имеют указанные значения;

R - разветвленный или неразветвленный галоидный алкил,

подвергают взаимодействию с одним из перечисленных вторичных аминов; диалкиламином, пиперидином, морфолином алкил(арил)пиперазином, диалкиламиноалкилпиперазином в среде инертного органического растворителя или избытка вторичного амина с последу снцим выделением целевого продукта ввиде основания или переведением его в соль известньхми спосбами .

В качестве кислот для образовани солей могут быть использованы минеральные или сильные органические кислоты.

Пример 1. Хлоридгидрат 2-метил3-карбзтокси-4-диэтиламино-ацетил4Н-тиено(2,З-Ь)(1,4)-бензотиазина.

Смешивают 3,7 г (0,01 моль) 2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетил-4Нтиено(2,З-Ь)(1,4)-бензотиазина, 2,5 г (0,05 моль) диэтиламина и 20 мл бензола. Реакционную смесь кипятят 4 ч, охлаждают, пpo ивaют водой, сушат сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют. Остаток растворяют в минимальном количестве абсолютного эфира и подкисляют

0 эфирным раствором хлористого водорода до кислой реакции на конго. Осадок отделяют, промывают эфиром 41 сушат. Выход хлоргидрата 2-метил-З карбэтокси-4-диэтиламиноацетил-4Н тиено (2 ,) (1, 4)-бензотиазина

5 4,15 г (, т.пл. 224,5-225,5°jp, (метанол:ацетон 1:5).

Найдено, %: С 54,54; 54,40; Н 5,70; 5,55; се 8,03; 7,85; N 6,03; 6,17; S 14,77; 14,63.

0

.гОзЗг нее.

Вычислено., %: С 54,47; Н 5,71; се 8,04; N 6,35; S 14,55.

Пример 2. 2-Метил-З-карбэтокси4-диэтиламиноацетил-б-хлор-4Н-тиено

5 (2,3-Ь) (1,4)-беизотиазин.

Для опыта берут 4 г (0,01 моль) 2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетилб-хлор-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазина, 2,5 г (0,05 моль) диэтиламино

0 и -20 мл бензола. Реакционную смесь кипятят 4 ч, охлаждают, промывают водой, сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют. Остаток кристаллизируют из метанола.

5

Выход 2-метил-3-карбэтокси-4диэтиламинрапетил-б-хлор-4н-тиено(2,З-Ь) (1,4)-бензотиазина, 4,05 г (92%), т.пл. 92-93°С (из метанола).

Найдено, %s С 54,75; 55,10; Н 5,27; 5,17; СС 7 , 6.5; 7 , 78 ;.

0 N 5,97; 6,14; S 14,66; 14,36.

CjoH.CENjO S..

Вычислено,%: С 54,72; Н 5,28; Сб 8,08; N 6,38; S 14,61.

5

Хлоргидрат 2-метил-З-карбэтоксц4-диэтиламиноацетил-6-хлор-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазияа получают обычным способом. Т.пл. 2l5-2n j (из смеси метанол-ацетон:эфир -1:4:4) .

0

К раствору основания в эфире до- бавляют эфирный раствор хлористого водорода до кислой реакции.на конго. Осадок отделяют и промывают эфиром.

5

Найдено, %: С 50,72; 50,59; Н 5.,27; 5,18;C 14,96; 14,61; N 5,67; 5,69; S 13,60; 13,77.

Вычислено, %: С 50,52; Н 5,09;

0 се 14,92; N 5,89;S 13,49.

Пример 3. 2.метил-3-карбэтоксй4-диэтиламиноацетил-6-бром-4Н-тиено(2,3-Ь) (1,4)-бензотиазин.

Для опыта берут 4,5 г (0,01 моль) 2-метил-3-карбэтокси-4 хлор-ацетил56-бром-4Н тиено(2,3-b) (1,4)-бензо тиазина, 2,5 г {0,05 моль) диэтиламина и 25 мл бензола. Реакцию и выделение вещества проводят в уело ВИЯХ примера 2, Выход 2-метил-Зкарбэтокси-4-диэтиламиноацетил-6бром-4Н-тиено(2,3-Ь) (1,4)-бензотиа эина 4,3 г (91,5%). Т.пл. 95-96 0 (из метанола), Найдено, %: С 49,96; 49,80; Н 4,40; 4,81; Вг 16,64; 17,17; N 5,65; 5,74; S 13,51; 13,26. 0,8,2. Вычислено, %: С 49,69; Н 4,79; Вг 16,52, N 5,80, S 13,27. Хлйргидрат 2-метил-З-карбэтокси 4-диэтиламиноацетил-б-бром-4Н-тиен (2,3-Ь)(1,4)-бензотиазина получают обычным способом. Т.пл. 212-213 С (из смеси метанол:ацетон:эфир 1:4:4). Найдено, %; С 46,57; 46,45; Н 4,49; 4,44; Вг+се 22,28;22,51; N 5,34; 5,34; S 12,51; 12,18. .j BrN o Sjнее. Вычислено, %: С 46,20.; Вг+Сб 22,19; N 5,39; S 12,34. Пример 4. Хлоргидрат 2-метил-З карбэтокси-4-морфолиноапетил-4Нтиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазина. Смешивают 3,7 г (0,01 моль) 2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетил4Н-тиено (2, З-Ь) (1,4) -бензотиазина и-15 мл сухого морфолина. Реакцио ную смесь кипятят 4 ч, охлаждают и выливают в воду. Образовавшееся масло экстрагируют эФиром. Экстра промывают водой, сушат, растворит упаривают. Остаток растворяют в аб солютном эфире и подкисляют эфирны раствором хлористого водорода до лой реакции на конго. Осадок отде ляют и сушат. Выход хлоргидрата 2-метил-3-карбэтокси-4-морфолииоацетил-4н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензо тиазина 4,1 г (90,5%). Т.пл. 159-1бО С; (из метанолаЛ Найдено, %: С Ь2,60; 52,84; Н 5,00; 4,68; СЕ 8,05; 8,07; N 6,16; 5,95; S 14,11; 14,36. . Вычислено, %: С 52,91; Н 4,89; eg 7,80; N 6,17; S 14,13. Пример 5. 2-метил-З-карбэтокси 4-морфолиноадетил-6-хлор-4Н-тиено (2,3-Ь)(1,4)-бензотиазин. Смешивают 4,02 г (0,01 моль) 2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетил б-хлор-4Н-тиено-(2,3-Ь) (1,4)-бензотиазина и 20 мл сухого морфолина. Реакционную смесь кипятят 4 ч, охлаждают и выливают на лед. Осадок отделяют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из метанола. Выход 2-метил-3-карбэтокси-4морфолиноацетил-6-хлор-4Ч-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазина 4,35 г (96,.7%), Т.пл/ l24-125°j C; (из метанола). Найдено, %: С 53,30; 53,43; Н 4,74; 4,86; Сб 7,94; 7,74; N 5,74; 5,98; S 14,00; 14,27. C o ZiCKN O S. Вычислено, %: С 53,03; Н 4,67; се 7,83; N 6,18; S 14,16. Хлоргидрат 2-метил-3-карбэтокси-4морфолиноацетил-6-хлор-4Н-тиено(2,3-Ь) (1,4)-бензотиазина получают обычным способом. Т.пл. 206-207,С; (из смеси метанол:ацетон:эфир 1:4:5) . Найдено, %: С 49,32; 49,40; Н 4,45; 4,60; С 14,22; 14,25; N 5,57; 5,74; S 12,98; 13,27. . нее. Вычислено, %: С 49,08; Н 4,53; Сё 14,49; N 5,72; S 13,10. Пример 6. 2-метил-3-карбэтокси-4морфолиноадетил-6-бром-4Н-тиено(2f3-b) (1,4)-бензотиазин.. Для опыта берут 9 г (0.02 моль) 2-метиЛ-3-карбэтокси-4-хлорацетил6-брсм-4Н-тиено(2,3-в) fl,4 -бензотиазина в 45 мл морфолина. Реакцию и выделение вещества проводят в условиях примера 5. Выход 2-метил-Зкарбэтокси-4-морфолиноацетил-6-бром4Н-тиено(2,3-Ь) (1,4)-бензотиазина 9,5 г (95%1. Т.ПЛ. 129-130 С (из метанола). Найдено, %: С 48,40; 48,18; Н 4,21; 4,09; Вг 16,38; 16,35; 4,21; ,4,09; S 13,11; 12,82. Сго н. s. Вычислено, %: С 48,29; Вг 16,07; N 5,63; S 12,89. Хлоргидрат 2-метил-З-карбэтокси4-морфолиноацетил-6-бром-4Н-тиено(2,3-Е) (1,4)-бензотиазина получают обычным способом. Т.пл. 203-204® j (из смеси метанол:ацетон:эфир 1:4:5). Н-айдено, %: С 45,П; Н 4,05; 4,01; Вг+СЙ 21,46; 21,32; N 4,97; 4,95; S 11,78; li,87. нее. Вычислено, %:.С 44,99; Н 4,15; Вг+Се 21,61; N 5,25; S 12,01. Пример 7, Дихлоргидрат 2-метил3-карбэтокси-4-К-метилпиперазиноацетил-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиаэина. Для опыта берут 7,3 г (0,02 моль) 2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетил4Н-тиено(2,3-Ь) (1,4)-бензотиазина, 9,9 г (0,1 моль) N-метилпиперазина и 40 мл сухого бензола. Реакцию и выделение вещества проводят в условиях примера 1. Выход дихлоргидрата 2-метил-Зкарбэтокси-4-К-метилпиперизиноацетил-4Н-тиено(2,З-Ь)(1,4)-бензотиазина 8,5 г (8.1%). Т.пл. 185-186°С (из смеси меТсЛОЛ:ацетон:эфир 1:4:4) . -Найдено, %: С 49,61; 49,88; Н 5,40; 5,45; С2 15,93; 13,89; N 7,98; 7,82; S 12,91 12,98, Cj.,- нее. Вычислено, %: С 49,99; Н 5,39; се 14,05; N 8,33; S 12,71. Пример 8. Дихлоргидрат 2-метил3-карбэтокси-4-Ы-метилпйперазиноацтил-б-хлор-4Н-тиено(2,З-Ь)(1,4)бенэотиазина. Для опы1а берут 4,02 г (0,01 мо 2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетилхлор-4Н-тиено (,2 ,3-Ь) (1,4)-бенэотиа эина, 5 г (0,05 моль) N-метилпипер зина, 20 мл сухого бензола. Реакци и выделение вещества проводят в условиях примера 1. Выход дихлоргйдрата 2-метил-Зкарбэтокси-4-Ы-метилпиперазиноацетил-6-хлор-4Н-тиено(2,3-Ь) (1,4) бензотиазина 4,5 г (84%). Т.пл. 19 (из смеси метанол:ацетон: эфир 1:4:4). Найдено, %: С 46,88; 46,75; Н 4,95; 5,05; Cg 19,41; 19,71; N 7,92; 7,84; S 11,9Ь; 11,78. ,4CeN3O,S22HC. . Вычислено, %: С 46,80; Н 4,86; С 19,74; N 7,80; 11,90. Пример 9. Дихлоргидрат 2-метил3-карбэтокои-4-К-метилпиперазиноацтил-6-бром-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бе тиазина. Для опыта берут 4,5 г (0,01 мол 2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетил6-;бром-4Н-тиено (2,3-Ь) (1,4)-бензот зина, 5 г (0,05 моль) N-метилпиперазина, 25 мл бензола. Реакцию и выделение вегцества проводят в условиях примера 1. Выход дихлоргйдрата 2-метил-Зiкapбэтoкcи-4-N-мeтилпипepaзинoацетил-6-бром-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4) бензотиазина 4,95 г (90,5%). Т.пл.196-197°С (из смеси метанол: ацетон:эфир 1:4:4). Найдено, %: С 42,91; 42,98 Н 4,60; 4,,50; Вг+С 25,82; 25,48 ; 7,25; 7,24; S 10,64; 10,76. ,0,S22НСе. Вычислено, %: С 43,23; Н 4,49; Вг+се 25,87; N 7,20; S 10,99. Пример 10. Хлоргидрат 2-метилЗ-карбэтокси-4-диэтиламино-пропионил-6-бром-4Н-тиено(2,3-Ь) (1,4)бензотиазина. Для опыта берут 4,6 г (0,01 моль) 2-метил-3-карбэток.си-4-хлорпропионил6-бром-4Н-тиено(2,З-Ь)(1,4)-бензотиазина, 2,5 г (0,05 моль) диэтиламина и 25 мл сухого бензола. Реакцию и выделение вещества проводят в условиях примера 1. Выход хлоргидрата 2-метил-3-карбэтокси-4-диэтиламинопроПионил-6-бром-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазима 5,12 г (96%). Т.пл. 187, 5-188, (из смеси метанол:ацетон:эфир 1:4:5). Найдено, %: С 47,53; 47,21; Н 5,00;4,83; Вг+СС 21,41;21,45; N 5,51; S 12,20; 11,94. С, Н25 НС&. Вычислено, %: С 47,24; Н 4,91; Вг+се 21,60; N 5,25; S 12,01. Пример 11. Хлоргидрат 2-метилЗ-карбэтокси-4-диэтиламинопропионил-6-хлор-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)бензотйазина. Для опыта беру.т 4,2 г (0,01 М) 2-метил-3-карбэтокси-4-хлорпропионил6-хлор-4Н-тиено(2,З-Ь)(1,4)-бензотиазина, 2,5 г (0,05 моль) диэтиламина и 20 мл сухого бензола. Реакцию и выделение.вещества проводят в условиях примера 1. Выход хлоргидрата 2-метил-З-карбэтокси-4-диэтиламинопропйонил-6хлор-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазина 4,65 г (95%). Т.пл. 195 -5196, (из смеси метанол: ацетон г эфир 1:4:4) Найдено,%: С 51,41; Н 5,10; 5,22; СС 14,27; 14,24; N 5,68: 5,38; S 13,27;12,89. Cj H jCENgO s,-нее. Вычислено, %: С 51,53; Н 5,35; се 14,49; N 5,72; S 13,10.

CfnOCOB ПОЛУЧЕНИЯ 4-АГ'1ИНО- АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4Н-ТИЕНО