Способ получения аминопуринов Советский патент 1979 года по МПК C07D473/18 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПУРИНОВ

Предлагается улучшенный способ получения аминопуриноБ, являющихся исходными продуктами в синтезе биологически активных вешеств. Известны способы синтеза аминопуриKDB реакцией 2 аминопроизводных 4,5-ди- аминО 6-оксипиримкдинов с муравьиной кислотой или формамидом 1 и 2, Для данных, методов характерна много- стадийность синтеза исходных соединений. Эти синтезы заключаются в конденсации соответствующего гуанидина с циануксус- ным эфиром, циклизации образующегося дианацетилгуанидина в соответствующий пиримидин. После этого следует постро. ение нмидазольвого копьца, которое вктонает нитрозирование пирим щина в положение 5 и восстановленне нитрозогруппы до аминогруппы Известны такмсе способы синтеза ами- нопури 1ов заключаю.шнеся в аминировании 2-метилмеркапто-6 оксипурина или каптогипоксантина {3J и 4}. Однако эти методы продолжительны, температура реакции аминнрования высока, а исходные соединения труднодоступ- ньи Наиболее простым и близким к предлагаемому способу является метод, заключающийся в аминировании 2-хлор-6-оксипурина 5J. Реакцию проводят нагреванием 2-хлор-6-оксипурйна с избытком амина в отсутствие растворителя или в бута- ноле при 14О-15ОС. Однако исходный 2-хлар-6-оксипурин получают из труднодоступного 2,6-дихлорпурина, который может быть синтезирован следующими путями. Один из них заключается в реакции малодоступного из-за многосгадийносги синтеза 2,6-дихлор-4,5«диаминопиримидина с оргомуравьиным эфиром. Другой путь состоит в нагревании также малодоступного ксантина с пирофос- форилхлоридом в запаянной трубке. Цель изобретения - упрощение процесса за счет использования более доступных исходных продуктов.

Предлагаемый способ получения амянопуринов обшей формулы

О I

А.

HN

AJLii

1

где R алкип - или диалкиламиногруппа, в когорой апкип содерндат 1-3 атома перода, пиперйдино-, пергидр оазепино, морфоп1шогру1тпа ияк фениламиногрултш

заключается в тоМг что 2 -х1ср -6 ок-сй™7-беязилпурйн подвергают взаимодействию с соответствующим awviHOM прк те уИ1ературе от яо температуры , кипения используемого амкна с последующим дебеизилированием полученного при этом продукта гидрирования над палладиевым катализатором Ffpouecc гидриррвання предпочтительно проводят в среде разбааяенной минеральной кислоты при 85™90 С.

При использовании низкокйпяиих аш1™ нов процесс обькчно ведут при повьпаенном давлении.

Отличительными признаками предлагаемого способа являются испапьзованке в качестве исходного 2-хлор 6- 0кси 7-бензиппурина и последующее дебензилирова- кие полученного при э-том промежуточного продукта амишфовашш.

Преимужеством предлагаемого способа является доступность, исходного сырья, поскольку 2 хло| -6-окси-.7 6ензияпурин с выходом более 95% получают из 2,6- -дихлор-7 5ензилпур ша. Последний также с высоким выходом можно синтезировать из калиевой соли 3™метил1юантина- полупродукта многотоннажкого производ ства теобромина, теофиппг на и кофеина.

Пример 1. 2-Метиламино™6™оХ сипурйн.

, Смесь 4 г 2-хлор 6 оксй 7 бевэил« пурина и 20 ът 25%™ного водного метиламина нагревают в автоклаве 5 ч при Се После окламадения основную массу метиламина отгоняют в вакууме водоструйного насоса выделившийся осадок отлбляхот промывают водой, адетоном и сушат. Получают 2,8 г (71,5%) 2-ме тиламико 6-окси-7™бензйлпур(5на9 299-ЗО1 С (разложение), Дл.н анализа его кристаллизуют из смеси уксусной кисЛОТЫ и воды (StSf l:65)s 305 - ЗО6 С (разложение)

Найдено, %: С Н Ы27,48 Q3 МдО

Вы-шслоног %: С 61Д7; Н 5ДЗ

kS27,43.

CjMBCb 2 г метилаМРЛ 0-6--окси 7 бе -1 зилпурина 1,5 г палладиевого катализатора на угле и 2 мл концентри ровйниой соляной кислоты в 40 мл воды гидрярук т гфи 85-90 С и атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Горячую массу фильруют. Осадок нагревэ от в 20 лл 1 н, соляной- кислоты до кипения, фильтруют и ктализатор промывают водой. Фильтрат нейграляоуют ко1щентрированкым Выпавший осадок, промрлвают водой, ацето яом и сушато Получают г (73%) 2-метиламин 6- о.ксипурнна8 который не Щ1авктс5я до 36О С

Уф-спектра образца совпада- кл: с oinicamibiMH для 2 Метиламкно-6-ок«CanypSai- 3«

П р и м о р 2, 2-Диметиламино-6-оксипурнн

Смесь 4 г 2-хлор-6 окси 7 бензилп7/ри 1а и 20 ,{л 20% -ного водного диме- тилзмнна нагревают в автоклаве 5 ч при 140-150 С. Основную массу диметидамина отгокйют в вакууме водоструйного на- coca. Выпавший осадок отделяют, промывают водой и ацетоном. Получают г () 2 диметиламйна-6 окси-7-бензилпурйнй;, т.пл, 270-275 С (ра;ушже ние). Для 0.нализа его кристаллизугот нз смесч уксусной кислоты и воды (3:5, 1:20), тлии 277-280 С (раэдожение).

Найдено, %: С 62,425 Н

N26,25. Си Ь.д HgO .

Вычислено, %: С 62,44; Н 5,61;

Ы26,01,

Ctvsacb 2 г 2- ДИМвтиламино-6 окси.-.7-беяаилпурина, 2 г 5%-ного палладневого катализатора на угле и 2 мл концентрированной соляной кислоты в 40 к-ш воды гидрируют при 85-90 С и атмосферном давлении до поглощения теоретически необходимого количества водорода Маосу о,хлаж;дают8 фильтруют, катализатор промывают водой« Фильтрат нейтрализуют концентрированным до рН 8, Bbfпаашкй промывагот водойэ ацетоне: и сушат. 0,96 г (72%) . м.етиламнно -б-оксипурниа который не плавите я до .

ИК-спектр совпадает с ИК С ектром 2- дймет 1ламиао™6 оксИ 1урина5 получекно го другим методом.

Пример 3 2-Пиперидино-6-оксиП фЯН,

Смесь 10 г 2-.хло{ -6-окс -7-бензнлпуриЕ а и 50 NU Пиперидина кипятят 1 ч, массу выпивают в воду и фильтруют. Фильт рат нейтрализуют, осадок промывают водой адетоном и гушат, Выкод 2-пиперидине 6 ОКСи-7-бензилпурина 10,2 г .(85%), т.пл. 242-245 С. Для анализа его кристаллизуют из спирта (1:4О), т.пл. 246- 248°С.

Найдено, %: С, 66,О6; Н 6,28;

N22,46.

C-t7ll|9 50

Вычислена, %: С 66,ОО; Н 6,19j

М22,64.

Смесь 2 г 2- пиперидино-6-окси-7-бензилпурина, 2 г палладиевого катализатора на угле и 2f мл концентрированной соляной кислоты в 40 МП воды гидрируют при 85-90 С; и атмосферком давлении до поглощения теоретически необходимого количества водорода. Массу охлаждают, катализатор отделяют и промывают водой, фильтрат нейтрализуют ко1щентрированным до рН 7,5, осадок промывают водой и адетоном. Получают 1,3 г (79%) 2-пиперидино-6-оксипурина, который не плавится до ЗбОчЗ,

ИК-спектр соединения совпадает-с ИК-спектром 2-пиперидино-6-оксипурина, полученного другим методом.

П р и м а р 4. 2-Пергидроазепино--6-оксипурин.

Смесь 4 г 2-.хлор-6-окси 7-бензилпурина и 2О мл гексаметиленимина кипятят 1 ч, охлаждают, осадок отделяют, промывают водой, ацетоном и сушат Получают 2,4 г продукта, т.пл. 242-245 С Маточный раствор выливают в воду нейтрализуют, фильтруют, промывают аммиаком, водой и адетоном. Вес осадка 1,2 г, т.пл. 238-242®С. Общий выход 2-пергидроазепино-6-бензилпурииа 72,5%. Для анализа его кристаллизуют из метанола (1:4О), т.пл. 243-246 С.

Найдено, %: С 67,27; Н 6,88;

N21,38.

WsO

Вычиспено, %: С 66,855 Н 6,55 /N21,65.

Смесь 2 г 2-пергидроазепино-6-окси -.7-бензилпурина, 2 г 5%-пого палладиевого катализатора на угле и 2 мл кондентрироваиной соляной кислоты в 40 мл воды гидрируют при 85. до поглощеНИН теоретически необходимого количества водорода К массе добавляют 1ОО мл 1 Н. соляной КИСЛОТЫ8 нагревают до кип& ния и фильтруют. По о.хлаждении из фильт

рата выпадает .хлоргидрат. Всю массу нейтрализуют кондентрированным М1ЦОН, осадок промывают водой, ацетоном и сушат. Получают 0,87 г (60%) 2-пергндроазепинэ 6-оксипурина, который не плавится до .

Найдено, %: С 55,41; Н 6,79;

N28,92; HgO 1,95.

Н,5 WsO 0,25 HgO

Вычислено, %: С 55,56; Н 6,57;

N29,45; HgO 1,89.

Пример 5. 2-Морфолино-6-оксипурин.

Смесь 4 г 2-хлор-6-окси-7-Оензилпурина и 20 МП морфолина кипятят 1 ч. После охлаждения осадок отделяют, промывают водой, адетоном и сушат. Получают 3,7 г (78%) 2-морфолино-б-окси 7-бензилпурина, т.пл. 285-287 С. Для анализа его кристаллизуют из 50%-ной уксусной кислоты (1:15),. т.пл. 286 289°С.

Найдено, %: С 61,62; Н 5,79;

N22,15,

C.f6 бОа Вычислено, %: С 61,72; Н 5,50; N 22,49.

Смесь 2 г 2-морфолино-б-окси-7-бензилпурина, 2 г 5%-ного палладиевого катализатора на угле и 2 мл концентрированной соляной кислоты в 40 мл воды гидрируют при 85-9О С до поглощения теоретического количества водорода. Массу о.хлаждают, фильтруют, фильтрат нейтрализуют, концентрированным , осадок промьшают водой, адетоном. Получают 1,1 г (77%) 2-морфолино-6-оксипурина, т.пл, 329-330®С. Вещество не

дает депрессии температуры плавления с образцом 2-морфолино-6-оксипурина, полученным другим методом.

Пример 6. 2-Фениламино-6-оксйпурин,.

Смесь 2О г 2-.хлор-6-окси-7-бензилпурина и 100 мл анилина кипятят 1 час. Массу разбавляют спиртом, осадок отделяют, промьшают спиртом, водой и снова спиртом. Получают 19,9 г (83%) 2-фе

ниламино 6-окси 7-бензилпурина, т.пл. 319-322 С. Для анализа его кристаллизуют из ледяной уксусной киСлоты (1: 30), т.пл. 323-325 С (разложение).

Найдено, %: С 68,16; Н 5,09;

М21,87.

с,ан, Njo

Вычислено, %: С 68,13; Н 4,76; N22,07. Смесь 2 г 2-фениламин0-6 -океи-7-бенэилпурина, 2 г паллодиевог катализатора на угле и 2 мл концентрированной соляной кислоты в 40 мл воды гидрируют при 85-90 с до поглощеяия теоретического количества водорода. К массе добавляют 15О мл 1 н.соляной ки лоты, нагревают до кипения и фильт{ 1от По охлаждении вьтадает .хлоргидрат. Всю массу нейтрализуют ко1Щентрированным . , осадок пройьтают водой и ацетоном. Получают 1,3 г (92%) 2-фениЛ амино-6-оксипурина, . 327-329 С (разложение). ИК-спектр совпадает с ИК-спектром 2-фениламино-6-оксипурина, полученного другим методом. Формула и а. о б р е т е н и я 1, Способ получения аминопурипов об щей формулы 1 . К л где 1 - алкил- или диалкил аминогрупп as где алкил с 1-3 атомами углерода, пипе рилиио--, пергнароалепино 8 морфолниогруппа или феннламиногруппа, с использованием аминирования пройС водпого 2--,хпог -6--оксипурина амгпшм при темпер-атуре от 100 С до температуры кипения используемого амина, о т л и ч а ю щ к к с я тем, что с целью упрошсния прог.осса, в качестве производного пурина используют 2-хлор-б-окси-Т- бегнэилпуркн с последующим дебензили-™ pOBflHiiOM п-jnyneimoro при этом продукта гидрированием над палладиевым катализа™ 2. С-пособ по п, 1, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что гидрирование прово- дят в среде разбавлеиюй минеральной кислоты при 85-90°С. Источники информации, принятые во .He при экспертизе 1. Патент Японии № 6339 сер, 446, сб. 2, 1958. I 2.Liou СЪ. et al. Дnвw s nthetic metbotl of б- hydropuKiries. Agp. Biol €Ъет. 2g, 624 (J.962). . S.EEion et a. Some amino-substituted D eHivcitiyes of G uanin$ and б - TWoguamne. Y. Amep. Cliam. Soc.78, 217 (1956). 4.Патент Японии № 19535, кл„- 16 611,2, 02.08.69„ 5,Третьякова Г. С. и др, Гуаниновые аналоги кинетике, В сб.: Физиологически активные вешества,, Киев,Науков а .пу мка- 19 75 с. 88.