Способ получения -(фурилметил) -морфинанов Советский патент 1975 года по МПК C07D43/32 

вые продукты выделяют известными методзчми 13 .виде осяования или соли.

Для получения солей чаще ВСего применяют соляную, серную, фосфорную, уксусную, щавелевую, винную, салициловую, аскорбино вую II метаисульфоновую кислоты.

П р и М е р 1. (+) -N- (5-Мегилфурф.у,рил) З-оасиморфинан.

2,43 г (0,01 моль} ( + )-3-ок симорфинана и 1,1 г 30%-ного формалина (0,011 моль формальдегида) растворяют в 10 мл 50%-ной уксусной кислоты, при перемешивании добавляют 0,90 г (0,11 моль} Я-метилфурана, перемешивают 15 час ,при комнатной температуре, упаривают в вакууме, добавляют к остатку аммяак до а.м миачной реакции, встряхивают с хлороформом и водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме, кристаллизуют остаток (ИЗ 10 мл ацетона и получают 2,9 г (86%) целевого тродукта, т. ил. 200-203° С. Г1о1сле первкрясталлиз-ации из .водного метанола т. ,пл. 206-207° С.

П р и ,м е р 2. (-) -N- (5-Метилфурфурил) 3-оксимо.рфи1нан.

Аналогично примеру I, исходя из (-)-3окоиморфинана, формальдегида и 2-мет.илфурана, получают целевое вещвст1во в форме основания с выходом 77%, т. лл. 208° С.

Пример 3. ( +) (5-Метилфурфу|рил) (выход 56%, т. пл. 209° С) и (-)-М-(5-этилфурфурил)-3-оксиморфинан (выход 49%, т. пл. 160-163° С) получают аналогично примеру 1, иаХОдя из рацемического или (-)-3-ак ;иморфинана, формальдегида и 2-мётил- или 3этилфурана соответственно.

Пример 4. К-(5-Этилфурфурил)-3-оксиморфинан.

Как в примере 4, из рацемического З-оксилгорф-инана, формал).дегид|а ч 2-эт11лфурана получают целевой продукт в форме основания с выходом 63%, т. пл. 200-203° С.

Пример 5. К-(5-Метилфурфурил)- и N- (5-этилфурфурил) -3-метоисиморфинан получают, как в лримере I, из З-метоксиморфинана, формальдегида и 2-метил или 2-этилфурана соответственно.

Пример 6. N-Фурфурил-З-ацетоксиморфинан.

Исходя из N-фурфурИл-З-оксиморфинана и уксусного ангидрида в пиридине получают целевой продукт в виде хлорпидрата, т. пл. 165- 16ГС.

Пример 7. N-Фурфурил-З-метоксиморфинан.

Иапользуя М-фурфурил-З-оксиморфинан и диазометаи в тетраги.драфуране или гидроокись триметиламмония в диметилформамиде, выделяют хлоргидрат целевого продукта, т. лл. 202-204° С.

Пример 8. (-f) -N-фурфурил-З-оксйморфинан.

К раствору 4,0 3 (0,01 моль) хлоргидрата (±)-.N - фурфурил-3 - ацетоксиморфинана в 100 мл метанола пр.иба:вляют 25 мл 2 н. едкого натра, кипятят 10 мин с обратным холодильником, отгоняют метанол в вакууме, встряХИвают остаток с 25 мл 2 н. хлорида ал мония и 50 мл хлороформа, хлороформный слой отделяют, сушат сульфато-м натрия, .ривают в

вакууме и .выделяют после охлаждения 2,9 г (80,5%) хлоргидрата, т. пл. 238-240° С.

(Пример 9. (-f )-М-Фурфурил-3-оксиморфинаи.

4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (±)-Ы-фурфурил-3-ацетоксиморф№нана, 100 мл метанола и 25 мл 2 н. соляной кислоты кипятят 5 мин с обратным холодильщиком, прибавляют аммиак, удаляют метанол в вакууме, добавляют к остатку хлороформ « воду, обрабать вают

хлороформную фазу, как е примере 8, и выделяют 2,7 г (75%) хлсчргидрата, т. пл. 238- 240° С.

Пример 10. (±)-М-Фурфурил-3-оксиморфинан.

4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (±)-М-фурфурил-3-ацетоксиморфинана .встряхивают с 25 мл воды, 5 мл амм1иака и 50 мл эфира, отделяют эфирную фазу, промывают ее водой, сушат сульфатом патрия, упаривают в вакууме, растворяют остаток в 50 мл абсолютного эфира и при иеремешиван1ии и 10° С првкапыеают pacTiBOp в суспензию 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абоолют-ното эфира. Затем перемешивают 15 час при ком-натной температуре, .кепятят 30 мин с обратным холодильником, охлаждают льдом, при перемешивании по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного едкого натра и 1,2 мл воды, отсасывают осадок и тщательно промыаают эфиром. Пасле упаривания фильтрата выделяют 3,0 г (83,5%) продукта реакции в виде хло1ргиярата, т. пл. 238-240° С (этанол- эфир).

Пример 11. (-Ь)-М-Фурфурил-З-оксиморфинан.

3,8 г (0,01 моль) хлоргидрлта (±)-М-фурфурил-3-метоксиморфинана и 35 г хлорпидрата пиридина нагревают 30 мин при 200° С на масляной бане, прибавляют 20 г карбоната

натрия и 50 мл воды, обгоняют пиридин с водяным паром, охлаждают, экстрагируют хлороформом, сущат сульфатом натрия, фильтруют через 75 г окиси алюминия (III степень акти;вност1И, нейтральная), собирают по 300 мл

элюата, объединяют ф.рак1ции с чистым веществом, упаривают их в вакууме и получают 2,2 г (61%) хлоргидрата, т. пл. 238-240° С.

Пример 12. (±)К-Фурфурил-3-окси морфи.нан.

3,8 г (0,01 моль) хлоргидрата (±)-N-фypфурил-3-.метоксиморфинана и 21 е едкого кали в 140 мл диэтиленглнколя нагревают 5 час при 200° С на масляной бане, разбавляют 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой, добавляют аммиак до аммиачной реакции, экстрагируют хлороформом, промывают объединенные э«ст ракты водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют через окись алюминия, как в примере 11, и кристаллизуют в форме хлоргидрата. Выход 2,5 г (69,5%), т. пл. ,238-240° С.

Аналогично получают Ы-(фу.рилметил)морфИНаны, в которых R-водород, перечисленные в таблице.

Приведена т. пл. хлоргндрата.

Предмет и з о б ip е т е и « я

Способ получения N- (фурилметил) -морфияаноз общей формулы

где R-водород, метил или ацетил;

RI- водород, метил «ли этил, или их солей, отличающийся тем, что морф-инан общей формулы

N-H

15

//

20 В которой R2 - водород, алкил, аралкил или ацил, обрабатывают формальдегидом и производным фурана общей формулы

.IJC h

0

25

где Z - водород, метил, эпил илй заместитель, который мож«о перевести в водород, метил или этил, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли извест HbiMii 1БриемаМИ.