Способ получения производных изомеров цефалоспорановой кислоты Советский патент 1979 года по МПК C07D501/08 A61K31/545 C07D501/30 C07D501/60 

Описание патента на изобретение SU656526A3

представляет собой сукцинимидную или фталимидньто группу подвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла, аммония или тетра-(низший алкил)-аммония в инертном органическом растворителе при 20-60 С, Подходящими растворителями являются ацетон или диметилформамид. Процесс можно проводить в присутствии уксусной кислоты. Обычно получают смесь изомерных производных цефалоспорановой кислоты. Изомеры могут быть разделены в результате хроматографирования -на си ликагеле. При необходимости производные Д -цефалоспорановой кислоты формулы I могут быть превращены в соотвёт ствующие Д -изомеры формулы I. . Низшие алкилы К-имеют прямую или разветвленную цепь и содержат до четырех атомов углерода. Структура полученных соединений подтверждена данными ПМР-спектроскопии. Пример 1. К раствору 262 мг (0,5 ммоль) 1-{1-метоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил)-3-фенилацетамидо-4-сукцинимидотиоазетидин-2-онав 15 мл диметилформамида добавляют 120 мг (2 ммоль) уксусной кислоты и 250 мг (2,5 ммоль) сухого ацетата калия, перемешивают 1 ч в атмосфере азота при 25с (образуется смесь дву соединений по данным тонкослойной хроматографии), переливают в смесь 150 мл воды и 50 мл этилацетата, раз деляют слои, экстрагируют водный сло 2 X 50 мл этилацетата, объединенные органические слои промывают и обраба тывают диэтиловым эфиром8 получая 125 мг (64%) смеси метиловых эфиров Д и А -бензилцефалоспорановых кислот . В аналогичных условиях при исполь зовании 210 мг ацетата натрия, 190 м ацетата аммония или 135 мг ацетата тет{ аметиламмония вместо ацетата калия получают смесь метиловых эфиров Д и Д-бензилцефалоспорановь х кис лот . Пример 2. К раствору 2 г (3,8 ммоль) 1-(1-метоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил)-3 фенилацетамидо-4-сукцинимнцотиоазетидин-2-онав 50 мл сухого ацетона в атмосфере азота добавляют 2 г (20 ммоль) ацета та калия и кипятят 1 Ч (по данным тонкослойной хроматографии реакционная смесь содержит смесь метиловых 4 эфиров Д - и А -бензилцефалоспорановых кислот), растворители удаляют в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе метиленхлорид-ацетон (8:1) и получают 50 мг метилового эфира Л -бензилцефалоспорановой кислоты. Структура соединения подтверждена методами ПМР- и ИК-спектроскопии. Пример 3. Смесь 172 мг (0,3 ммоль) 1-(1-метоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил)-3-фенилаЦетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она, 10 мл диметилформамида, 170 мг (2,8 ммоль) уксусной кислоты и 150мг (1,5 ммоль) ацетата калия перемешивают 0,5 ч в атмосфере азота при , переливают в смесь 30 мл воды и 15 мл этилацетата, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацеТатом. После промывания объединенньах органических слоев водой, сушки и обработки древесным углем этилацетат выпаривают, остаток экстрагируют смесью бензол - этилацетат и хромд,тографируют на силикагеле в системе бензол - этилацетат (6:1) , .получая 20 мг (0,05 ммоль, 17%) метилового эфира Д-бензилцефалоспорановой кислоты и 30 мг (0,074 ммоль, 25%) метилового эфира л -бензилцефалоспорановой кислоты. Структура этих соединений подтверждена методами ПМР- и ИК-спектроакопии. Пример 4. К раствору 150 иг (1,5 ммоль) ацетата калия в 150 мг (2,5 ммоль) уксусной кислоты и 12 мл диметилформамида добавляют 222 мг (ОрЗ ммоль) 1-(l-дифeнилмeтoкcикapбoнил-2-бpoммeтилпpoп-2-eнил) -2-феноксиацетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она, перемешивают 1,5 ч в атмосфере азота при комнатной температуре, переливают в смесь 100 мл воды и 100 мл этилацетата, концентрируют органический слой, выпаривают растворитель и получают смесь дифенилметйловых эфиров Д и д -феноксиметилцефалоспорановых кислот (по данным тонкослойной хроматографии). Образец .используют для препаративной тонкослойной хроматографии в системе толуол - этилацетат (3:1) . Пример 5.К раствору 300 мг (3 ммоль) ацетата калия в 300 мг (4,8 ммоль) уксусной кислоты и 25 мл диметилформамида добавляют 426 мг (0,6 ммоль) 1-(l-п-нитpoбeнзилoкcикapбoнил-2-бpoNмeтилпpoп-2-eнил) -3-феноксиацетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она, перемешивают 2 ч в атмосфереазота при комнатной температуре, оставляют на ночь при 4°С, добавляют 75 мл этилацетатар отфильтровывают фталимид, фильтрат промывают дважды 0,2 М ацетатом натрия и буфером уксусной кислоты до рН 4,6, обрабатывают древесным углем, сушат и кониейтрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе бензол - ацетон (95:3) и получают 35 мг (0,065 ммоль) п-нитробензилового эфира л -феноксиацетамидоцефалоспорановой кислоты и 40 мг (0,075 ммоль) соответствующего -соединения, При проведении реакции в аналогич ных условиях, но при использовании вместо димбтилформамида других растворителей (ацетонитрила, ацетона, диметоксиэтана и метилизобутилкетона без добавления в реакционную смесь уксусной кислоты при или гексаметилфосфортриамида, диметилсульфоксида и диметилацетамида с добавление в редакционную смесь уксусной кислоты при 25 С) получают смесь п-нитробензиловых эфиров 2,3- и 3,4-феноксиIацетамидоцефалоспорановых кислот. Формула изобретения 1. Способ получения производных изомеров цефалоспорановой кислоты общей формулы . C-tHs (1 . О где пунктирная линия обозначает дво ную связь в положении 2-3 или 3-4; R - фенилацетамид, феноксиацетамид;R- - низший алкил, который может быть замещен 1 или 2 фенильными группами, в то время как последние могут быть замещены нитрогруппой, отличающийся тем, что. 66 с целью упрощения процесса, производное азетидина общей формулы /Кз ,- fiH-tU tH, где R и R имеют значения, указанные выше, а группа общей формулы спредставляет собЪй с кцинимидную или фталимидную группу, подвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла, аммония или тетра-(низший алкйЛ)-аммония в инертном органическом растворителе при 20-60 с. 2.Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс велут в присутствии уксусной кислоты. 3.Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве ацетата щелочного металла используют ацетат калия. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Англии № 1326531, кл. С 2 А, 1973.

Похожие патенты SU656526A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных азетидина 1974
  • Ян Вервейден
  • Хонг Шенг Тан
SU610487A3
Способ получения производных азетидина 1975
  • Ян Вервей
  • Хонг Шенг Тан
SU577979A3
Способ получения замещенных пенициллинов 1972
  • Бертон Грант Кристенсен
  • Ловжи Дади Кама
SU584786A3
Способ получения соединений 7- аминоцефем-3-ол-4-карбоновой кислоты или их солей в виде смеси изомеров 2-и 3-цефем или отдельных изомеров 1975
  • Роберт Бернс Вудворд(Сша)
  • Ханс Биккель(Швейцария)
SU655316A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ3- 1972
  • Иностранцы Чарльз Фрэнклин Мерфи Джон Алан Веббер
  • Соединенные Штаты Америки
  • Иностранна Фирма Эли Лилли Энд Компани
  • Соединенные Штаты Америки
SU340173A1
4-ОКСОАЗЕТИДИН-2-СУЛЬФОНОВЫЕ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛИ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ В СИНТЕЗЕ БЕТА-ЛАКТАМОВЫХ АНТИБИОТИКОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1992
  • Миче Ковачевич[Yu]
  • Зорица Мандич[Yu]
  • Мирьяна Томич[Yu]
  • Зинка Бркич[Yu]
  • Юре Херак[Yu]
  • Ирена Лукич[Yu]
RU2043988C1
Способ получения метилендиолдикарбоксилатных соединений или их фармацевтически приемлемых щелочных или четвертичных аммониевых солей 1982
  • Витаутас Джон Джэсис
  • Майкл Стефен Келлогг
SU1405704A3
Способ получения 7-замещенных аминодезацетоксицефалоспорановых производных 1972
  • Ян Вервейл
  • Хонг Сенг Тан
  • Германус Якобус Курман
SU500754A3
Способ получения цефалоспориновых соединений или их солей 1974
  • Рональд Вильям Ратклиф
  • Бартон Грант Кристенсен
SU563123A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ 1969
SU425402A3

Реферат патента 1979 года Способ получения производных изомеров цефалоспорановой кислоты

Формула изобретения SU 656 526 A3

SU 656 526 A3

Авторы

Ян Вервей

Хонг Шенг Тан

Даты

1979-04-05Публикация

1976-07-09Подача