Способ получения -фторандростенов Советский патент 1979 года по МПК C07J1/00 A61K31/568 

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 11 fb-фторандростенов общей формулы Г . R - водород, ал где X - СвЮ или С кил, содержащий до 4 атомов углерода, или адил, содержащий до 1О атомов углерода, или гетероциклический остаток, содержащий кислород, пунктирная линия обоз начает простую или двойную связь в положении 1,2 или 6,7, обладающих физиологической активностью. Известен способ получения 11 J5- TOpпрегнанов путем дегалоидирования 9oL -галоид-ll |3-фторпроизводных с помощью трифенилгидрида олова l. Цель изобретения - расширение ассортимента стероидных гормонов. Основанньгй на известной реакции,предлагаемый способ получения 11 р-фторандростенов состоит в том, что GcC-галоид-11 Ъ-фторандростен общей формулы OCoCHs х - с хлор или бром, пунктирная линия означает простую или двойную связь в положении, 1,2 или 6,7,дегалоидируют действием трибутил- или трифенилгидрида олова в присутствии od , (тб-азоизобутиродинитрила и продукт выделяют в свободном виде или в виде эфиров. . Реакцию желательно проводить гак, чтобы гидрид олова образовывался в ходе реакции. Для этого к растворенному исход ному стероиду добавляют трибутил- или трифени/ оловооксид или полиметилсилок сан. Преимущество этого варианта заключается в том, что не нужно выделять лег- ко разлагающийся триалкилгидрид олова. Подходящими растворителями являются, например, ациклические эфиры (диэтиловый эфир, гликолевый эфир), циклические эфиры (тетрагидрофуран или диоксан) и углеводороды (гексан или бензол). Пригодны также спирты (этанол или гликоль), нитри лы (ацетонитрил). Реакцию целесообразно проводить при температурах, блиэки.х к комнатной. Возможно также нагревание, до температуры кипения реакционной смеси. Решодия протекает также при температурах, ниже комнатной, но время реакции в таком случае очень велико. Для этерификации используют взаимодействие с ангидридами кислот в присут ствии сильной кислоты, например п-толу. олсульфокислоты, или взаимодействие с ан гидридами кислот в присутствии третично- го амина при нагревании. Для получения простых эфиров исполь зуют взаимодействие с (цикло)алкилгало генидом в присутствии слабого основания, например окиси серебра, или взаимодействие оксистероида с кислородсодержащим гетероциклическим соединением, например тетрагидропираном, в присутствии кислого катализатора, например п-тог олсульфо кислоты, в инертном органическом раство ригеле. Гидролиз проводят взаимодействием сложного эфира с карбонатом или гидро окисью щелочного металла в водно юпирто вом растворе, если необходимо, при повышенной температуре, или взаимодействием тетрагидропиранилового эфира с щавелевой кислотой в водновспиртовом растворе при повышенной температуре, или взаимодействием простого эфира с галоидводородной кислотой в растворителе. Для всех соединений УФ спектр снима ют в метаноле. Пример: 1. 17 }5 кетокси- 9-бром -11 ji-фт ор-4 « нд р ос те н-3 «-он. При «-7& С смешивают 80 мл фторис- того водорода с 32 мл диметилформамида 22 г 17 |Ь-ацетокси-4,9(11)-€ ндростади ен-З-она и 16 г Н - бромсукцинимида, вы держивают 1,5 ч при -30°С и переносят в смесь воды, льда и 25%-«ого раствора аммиака. Осадок отфильтровывают, растворяют в смеси уксусный эфир - метиленхлорид, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и хроматографируют (ацетон-гексан). Выход 9,1 г; т.пл. 172 - 174°С; 6 16300. Пример 2. 9-Бром-11 р-фтор«.4 андростен 3,17-лион. При -.78С смешивают 100 мл фтористого водорода с 4О мл диметилформамиДа, 2О г N -бромсукцинимида и 24 г 4,9 (11)андростадиен-3,17-диона, перемешивают ч при н переносят в смесь льда, воды и 25%-ного раствора аммиака. После обработки, как указано в примере 1, хроматографируют на силикагеле (ацетон-метиленхлорид). Выход 17,3 г; т.пл. 165 - 166°С; . Пример 3. 17 р)-Ацетокси-9 хлор 11 5 -4 тор-4-андростен«3-он. При -78°С смешивают последовательно 10 мл фтористого водорода и 3 мл М-метилпирролидона с 3 г 17 i-йцетокси-4,9(11)-андростадиен-3-она и 6,0 г N-хлорсукцинимида, выдерживают 25 ч при +3 С и переносят в смесь льда, воды и 25%-ного раствора аммиака. Осадок отсасывают, обрабатывают, как в примере 1, и хроматографируют на силикагеле (ацетон-гексан). Выход 1,2 г; Сззэ--® - Пример 4. 17 Ji-AueTOKCH-9-6poM-11(Ь-фтор-4,6-андростадиен-3-он 2,3 г 17 Р; цетокси-9-бром-11 5-фтор-4-андростен-3-она перемешивают в смеси 25 мл грет -бу танола и 15 мл этиленхлорида с 4 г хлоранилина и 5О мг п-толуолсульфокислоты в течение 8 ч обратным холодильником. Фильтруют, разбавляют фильтрат диэгиловым эфиром и промывают последовательно 2 н. щелочью и водой. Сырой продукт Хроматографируют на силикагеле (ацетон-) гексан). Выход 1,1 г; 2,26300. Пример 5. 9-Хлор-11 ft-фтор -4- ндростен-3,17-дион. При -78 С смешивают последовательно 15 мл фтористого водорода и 5 мл Н- Метилпирролидона с 5,1 г 4,9(11) андростадиен-3,17-диона и 10 г N-хлорсукцинимида, выдерживают 2 дня при +3 Си переносят в смесь льда, воды и 25%-.ного раствора аммиака. Осадок об;рабатывают, как в примере 1, и хроматографируют на силикагеле (ацетон-гексан). Выход 1,6 г; е 16200. Пример 6. 17 |Ь-Ацетокси-9«-бром А-фтор« 1,4,6 андростатриен800 мг 17 (Ь-ацегокси-.9 бром-11 f3-фгор-4,6-андросгадиен-3-она перемешивают в течение 5 ч с обратным холодиль ником в 4 мл бензола с 1 г 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинона, разбавляюг диэгиловым эфиром, npoMbiBaspr несколько раз последовательно 2 и. едким натром и водой, сушат над сульфатом натрия. Сы рой продукт хроматографируют на силикагеле (ацетон-гексан). Выход 29О мг; €299 12200. Пример 7. 17 |Ь-Ацетокси- 11 Ь-фтор-4-андростен-З-он. 8 г 17 Ь-ацетокси-9-бром-11 |Ь-фтор андростен-3-она перемешивают в 160 мл тетрагидрофурана с 2О мл трибутилгкдрида олова и 1О мг cL ,зС зоизобутиродинитрила в течение 5 ч при комнатной тем пературе, выпаривают в вакууме и остато смешивают с гексаном для кристаллизации Кристаллический продукт отсасывают и хроматографируют на силикагеле, {уксус ный эфир-гексан). Выход 3,4 г; т.пл. 165 167°С (разд.). 23916400, Пример 8. 11 р-Фтор-17-окси-4-а нд р ос те н-3 -он. 1,2 г 17 р-ацетокси-11 }Ь-фгор 4-андростен-З-она в смеси ЗО мл метанола и 5 мл воды перемешивают в течение 10 ч при комнатной температуре с 1 г карбоната калия. Фильтруют, нейтрализуют раствор уксусным эфиром, выпаривают в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде, высушивают, удаляют растворитель и перекристаллизовывают из смеси ацеж)н-гексан.Выход 800 мг; т.пл. 161162С; . Пример 9. lip)-Фтрр-17 Ь-гептаноилокси-4-андростен--3-0н. 530 мг 11 p)-фтop-17 i-oкcи-4-aндpo cтeн-3-oнa нагревают в 3 мл пиридина с 1 мл энантового ангидрида в течение 3 ч до , разбавляют бензолом и перегоняют с водяным паром. Продукт реакции экстрагируют метиленхлоридом из остатка от перегонки с паром. После хроматографирования на силикагеле (ацетон- гексан) получают 410 мг маслянистого продукта, 239 . П и м е р 10. 11р-Фтор-17 %-(З-аиклопентилпропионилокси)-4-андро- стен-3-он. 3SO мг 11р -фтор-17р-окси-4-андростен-З-она перемешивают в 2 мл пиридина с 1 мл ангидрида циклопентилпропионовой кислоты в течение 3 ч при 120С. Раствор . обрабатывают, как в примере 9. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле (ацетонгексан) выделяют 230 мг масла, 157ОО. Пример 11. 11)-Фтор-17 р -деканоилокси--4-андростен-3-он. 65О мг 11 Ь-фтор-17 р-окси-4-андростен-3-она перемешивают в 15 мл абсолютного бензола с 2 мл триэтиламина и 0,5 мл хлорангидрида каприновой кислоты в течение 15 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют диэтиловым эфиром и промывают последовательно раствором бикарбоната натрия, водой, разбавленной серной кислотой и водой. Раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Выделяют 39О мг маслянистого продукта, f 239 15вОО, Пример 12. 17 }5-6ензоилокси-11 | -фтор-.4-андростен-3-,он. 460 мг 11 р| фтор 17р:-окси-4-андросген-З-она в 4 мл пиридина смешивают с 4 мл хлористого бензоила и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, при перемешивании выливают в смесь воды со льдом, осадок отсасывают, растворяют в метиленхлориде и промывают последовательно разбавленной серной кислотой, водой и раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия, удаляют растворитель, перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Выход 18О мг; т.пл. 152-155С; 16100. Пример 13. 11 |5-Фтор-17р-мегокси-4-андростен-3-он. 8ОО мг 11 {Ь -фтор-17 р -окси-4-андростен-3-она в 36 мл абсолютного бензола перемешивают с 1О мл метилйодида и 2 г окиси серебра в течение 1О ч с обратным холодильником. Фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме, растворяют остаток в метиленхлориде и подвергают препаративной тонкослойной хроматографии (гексан-уксусный эфир, 7:3). Выход 180 мг; 15800. Пример 14. 11|Ь-Фтор-17 рбутокси-4-андростен-3-он. . 350 мг 11 р)-фтор-17 j3-окси-4-анл-. остен-3-она в 20 мл абсолютного бенола перемешивают с 5 мл бутилйодида 1 г оккси серебра в течение 1О ч с обатным холодильником, поступают далее , ак в примере 13, и выделяют 73 мг проукта, 1610О. Прим е р 15. 11}3-Фтор-17ртетрагидроии ранил оксн-4-андростен-3-он. 1,5 г 11 р -фтор-17 р-окси-4-андро тен-3-она в 5О мл тетрагидрофураяа с 5. мл дигидропирана и 2 каплями хлорокиси фосфора выдерживают 6 ч при комнатной температуре, при перемешивании выливают в смесь воды со льдом, осадок огсасыва|ют, промьгаают водой, раство1эя ют в метиленхлориде, высушивают над сульфатом натрия, отгоняют растворитель в вакууме и получают 1,6 г маслянистого продукта, 39 15600. Пример 16. 11 |1-Фтор-4 андростен-3,17-дион. 5,7 г 9-6ром-11 |2 -фтор-4-«ндрооген-3,17-диона перемешивают в 120 мл тетрагидрофурана с 15 мл трифенилгидрида олова и 10 мг оС ,сС-.азоизобутиродинитрила в течение 24 ч при комнатной температуре, обрабатывают, как в примере 7 и храматографируют на силикагеле (аце- тон-метиленхлорид). Выход 2,1 г; т.пл. 165-166°С (акеток- ексан};,16600 Пример17. 17 В- цетокси-Ий-фтор--4-андростен-3-он. 850 мг 17 (Ь-ацетокси-Э-хлор-И |5 -фтор--4-андростен-3-она в 16 мл тетра гидро урана перемешивают с 2 мл трибугилгидрида олова и 5 мг оС.оС-азоизобугироДинитрила в течение 2 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме, обрабатьгоают, как в примере 7, и подвергают препаративной тонкослойной хроматографии. Выход 250 мг; т.пл. 163 - 166 С (разл., ацетон-гексан) Пример 18. 17 )-Aцeтoкcи-ll|) ,6-aндpocтaдиeн-3-oн. 900 мг 17 {Ь-ацетокси-9-бром-11 |Ь 4|тор-4,6-андростадиен-3-она в 16 мл тетрагидрофурана перемешивают с 2 мл трибутилгидрида олова и 3 мг оС , сб-азоизобутиродинитрила в течение 5 ч при комнатной температуре. Раствор обрабатывают, как в примере 7, и хроматографируют на силикагеле (ацетон-гёксан). Выход 380 мг; . . Пример 19, 11 р-Фтор-17 рлропианилокси-4-андростен-3-он. 5ОО мг 11 )-фтор-17 р-окси-4-е Ндро сген-3-она в 2 мл пиридина с 1 мл ангидрида пропионовой кислоты выдерживают 18 ч при комнатной температуре, выливают в ледяную воду. Осадок бтсайьгвают, растворяют в метиленхлориде, несколь ко раз промывают водой, сушат над сульф том натрия в подвергают препаративной тонкослойной хроматографии (reKcaH-yKcyc ный эфир, 7:3). Выход 460 мг; 162ОО. Пример 20. 11 й-Фтор 4-андросген-3,17-дион. 1,2 г Э-ослор-И )-фгор-4-андростен 5,17-диона в 20 мл тетрагидрофурана и 3 мл трифенилгидрида олова перемешивают при добавлении 7 мг oL , о -азоизобутиродинитрила в течение 2 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме, обрабатывают, как в примере 7 и очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии. Выход 380 мг; т.пл. 162-164°С; 2Ъв 16300. Пример 21. 17р-Ацетокси-11 |Ь-фтор-1,4,6-андростатриен-3-он. 23.О мг 17 р)-ацетокси-9-бром-11 ft- ; фтор-1,4,6-андростагриен 3-она в 7 мл тетрагидрофурана с 1 мл трифенилгидрида олова и 1 мг сС. сР--азоизобутиродинитрила перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, обрабатывают, как в примере 7, и очищают с помошью препаративной тонкослойной хроматографии. Выход 70 мг; 98 HSOO. Пример 22. 17 |3 цегокси- -11 |)-фтор-4-андростен-3-он. 10 г 17 р- ацетокси-9-бром-11 Р фтор-4- андрастен-3-она в 200 мл тетра- гидрофурана и 25 мл трибутилгидрида олова нагревают в 40 мин с флегмой и обрабатывают аналогично примеру 7. Выход 3,5 г; т.пл. 166-167 С (разл.). Пример 23. 17|Ь-Ацетокси-11В-фтор-4-андростен-3-он. 4 г 17 |5-адетокси-9-бром-11 | -фтор 4-андростен-3-она в 80 мл тетрагидрофурана и 10 мл трибутилгидрида олова с 5мг перекиси ди-трет-бутила нагревают 6ч при комнатной температуре и обрабатывают аналогично примеру 7. Выход 1,6 г; т.пл. 165-167 С .{разл.). ормула изобретения Способ получения 11 13-фторандростенов обшей формулы где X -,ОО или С водород, алкил, содержащий до четырех атомов углерода, или ацил, содержащий до десяти ато углерода, или гетероциклический остаток, содержащий кислород, пунктирная линив означает простую или двойную связь в положении 1,2 или 6,7, о т л и ч а ю щ и и с я гем, чго ОоС-галоид-И fc -фт о pa ид рос ген обшей формулы 0(0(Нз X - СО хлор или бром, пунктирная линия означает простую или двойную связь в положении 1,2 или 6,7, дегалоидируюг дейсгвием грибугил- или грифенилгидрида олова и выделяют продукт в свободном виде или в виде эфиров. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе I.J. Amer.chem.soc. 88, 3016 (1966).