Способ получения производных -/ -ароилпи-пЕРАзиНил- /- -АМиНО- , -диМЕТОКСиХиНАзОлиНА Советский патент 1981 года по МПК C07D403/04 

Описание патента на изобретение SU847919A3

где R,-цианогруппа, группа С/О/У .или С/ «NH/y, где УORj, sSR ил , где R,j - , - алкил или фе а R и RJ - одинаковые или различные С|-С -алкил или фенил, подвергают взаимодействию с 1-3 молями со динения общей формулы ,III где ( имеет указанные значения, а М - литий, натрий или МдХ и где X - хлор, бром или йод вабсолютном органическом растворителе при температуре от -80 до с последую щим гидролизом реакционной смеси. Предпочтительно процесс проводят при температуре от -60 до -20°С. По предлагаемому способу предпоч тительно использование х имолярных количеств реагентов, В качестве растворителя используется такой растворитель, который обеспечивает требуемое растворение или диспергирование химических реа.гентов и При этом не вступает в химическое взаимодействие с реагентам или продуктами реакции. Примерами т ких растворителей являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ди-п-бутиловы эфир, метилизобутиловый эфир, тетра гидрофуран, тетрагидропиран, диоксан, этиленгликрльдйметиловый эфир, диэтиленглйкольдиметиловый эфир и анизол; такие углеводороды, как гек сан, гептан, циклогексан, 1-децен, бензол и ксилол, а также третичные амины, такие как триэтиламин, и сме си этих растворителей. Используемые растворители не должны содержать во ды и способ осуществляют в условиях зашиты от влаги. Время, необходимое для протекани химической реакции до полного ее завершения, зависит как от темпера-туры, так и от природы химических реагентов формулы I и формулы III. Обычно реакция протекает в течение от нескольких минут до нескольких часов,. Реакция, протекающая между реагентами формулы II и формулы III приводит к образованию промежуточного соединения, которое легко гидролизуется с образованием желаемого продукта формулы 1. Процесс в целом иллюстрируется для случая, когда представляет собой цианогруппу w / V N T-eN+KjM МНа „ Н,0 1 If- C-RI- T v-O-f- dHjO .Nо Гидролиз служит также для разложения избытка реагента формулы . Гидролиз может осуществляться с применением лишь одной воды, в результате чего образуется щелочная смесь, или добавлением разбавленных водных растворов кислот, таких как серная, соляная, форсфорная и уксусная кислоты, либо с добавлением водных растворов кислых солей, таких как хлористый, аммоний, бромистый аммоний, кислый фосфорнокислый аммоний, вторичный кислый фосфорнокислый аммоний, кислый фосфорнокислый натрий и хлоргидрат триэтиламина. Гидролиз может протекать в широком интервале температур, например, в пределах температур, примерно от -20 до +100 С, однако предпочтительно комнатной или близкой к ней температуре. В таком случае желательно охлаждать реакционную смесь в ходе добавления воды, водного раствора кислоты или водного раствора соли, поскольку в некоторых случаях гидролиз является экзотермическим процессом. После полного завершения гидролиза реакционная смесь подвергается обработке стандартными способами. Так, например, при использовании кислотного гидролиза водный слой экстрагируется несмешиваемым с водой растворителем, который может быть использован в ходе химической реакции, или другим растворителем, таким как хлороформ, хлористый метилен, этилацетат, метилизобутилкетон и т.д. В ходе такой экстракции удаляются нейтральные побочные вещества,поскольку желаемый пролукт растворим в разбавлен Шх водных растворах кислот. Йодную фазу затем подщелачивают путем лобавления, например, гидрата окиси натрия, гидрата окиси калия или карбоната натрия и снова экстрагируют, экстракты упаривают до получения небольшого объема и осаждают продукт путем добавления понижающего растворимость продукта растворителя, такого как гексан, гептан или петролейный эфир. Осажденный продукт затем отделяют фильтрацией и далее он может быть очищен стандартными способами, такими как перекристаллизация иди хроматография на силикагеле С использованием хроматографической колонки. При осуществлении гидролиза с использованием лиш& одной воды получаемая смесь является щелочной, и водный слой может быть экстрагирован одним из указакных растворителей, и экстракты, содержащие требуемый продукт, подвергают ся обработке таким же образом, как для случая кислотного гидролиза. Пример 1. (2-Фуройл)пипераэинил-1 -4- амино-6,7-диметокс хиназолин. В 100 мл колбу, снабженную термо метром и трубкой с осушителем, вводят 10 мл сухого тетрагидрофурана и 0,5 мл (6,2 моль) фурана. Раствор охлаждают до и добавляют к нему 2,8 мл (6,2 ммоль) п-бутиллития в гексане. К полученной светлоянтарной смеси добавляют 400 мг (1,25,ммоль) 2-(4-цианопиперазинил-1)-4-амино-6,7-диметоксихиназолин в 30 мл сухого тетрагидрофурана. После прекращения добавлен-ия реакционную смесь доводят до комнатной температур и перемешивают в течение ночи. Далее реакционную-смесь быстро охлаждают, приливают 88 мл 2 н. соляной кислоты, промывают 100 мл хлороформа, доводят до рН 10 водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют, дважды хлороформом порциями по 100 мл. Водную фазу упаривают в вакууме до объема 2 мл и фильтруют, в результате полу чают 15 мг целевого соединения, име ющего т. пл. 263-264 С. Данные инфракрасного спектра и тонкослойной хроматографии показыва ют идентичность получаемого продукта продукту, полученному известным способом. При использовании равномолярных количеств реагентов (5,2 ммоль) 2 -(4-цианопиперазинил-1)-4-аминоJ-6,7-диметоксихиназолина) получают выход целевого соединения, равный 37%. Пример 2. Раствор 6,8 г (0,10 моль) фурана в 100 мл сухого простого эфира охлаждают до -60°С в атмосфере сухого азота, К этому раствору добавляют 0,01 моль 15%-но го (вес.%) безводного раствора бутиллития в гексане и полученную сме перемешивают в течение 10-15 мин. Затем к этой смеси добавляют 3,60 г (0,01 моль) 2-С4-(М,М-диметилкарбамил)пиперазинил-1 -4-амино-6,7-диметоксихиназолина в 25 мл простого этилового эфира. Полученную в резул тате смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь вливают в 100 мл 2 н. соляной кислоты, содержащей равный объем льда, экстрагируют дву мя порциями хлороформа по 50 мл и экстракты отделяют. Величину рН вод н.ого слоя доводят до 10,водным раст вором гидрата окиси натрия, затем экстрагируют тремя порциями хлорофо ма по 50 мл. Экстракты сушат сульфа том натрия, затем упаривают до небольшого объема. При добавлении гек сана происходит осаждение.(2-Фуроил)пиперазинил-1 -4-амино-б,7-диметоксихиназолина, который отфильтровывают . При проведении описанной процедуры при вместо получают идентичные результаты. Пример 3. 2,3 г (0,10 гатома) грубодисперсного металлического натрия и 10,7 г амилхлорида в 200 МП простого этилового эфира интенсивно перемешивают при (-5)(0)С до тех пор, пока весь натрий не растворится. Затем добавляют 10 г химически чистого толуола и смесь нагревают до температуры кипения и кипятят в течение 3 ч. Полученный бензилнатрий подвергают обработке 13,6 г (0,2 моль) фурана и перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч, в результате получают 2-фурилнатрий. К указанной смеси медленно добавляют 32,9 г (0,10 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазинил-1)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина в 300 мл эти- лового эфира при -20с. Реакционную .смесь перемешивают при -20°С в течение 2ч, затем нагревают до комнат,ной температуры. Полученную смесь подвергают гидролизу путем добавления 100 мл воды, и эфирный слой. отделяют. Водный слой экстрагируют 300 МП простого эфира и объединенные экстракты сушат безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 2-f4-(2-фуроил)пиперазинил-lj-4-амино-6,7-диметоксихинзолин, который может быть очищен методом колоночной хроматографии на силикагеле. Пример 4. 2-(4-Бензоилпиперазинил-1)-4-амино-6, 7-диметоксихинаэолин. Раствор 5,43 г (0,03 моль) бромида фенилмагния в 100 мл тетрагидрофурана насыщают сухим азотом и добавляют, к нему по каплям раствор 3,15 г (0,01 моль) 2-(4-циaнoпипepaзйнил-)-4-aминo-6 , 7- диметоксихинадолина в 75 мл того же растворителя.при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения добавления реакционную смесь нагревают при в течение 6 ч, затем выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Далее к реакционной смеси добавяют 25 мл 2 н. соляной кислоты и перемешивают еще в течение 30 мин. алее реакционную смесь подщелачиват раствором гидрата окиси натрия органический слой отделяют, водный слой экстрагируют двумя порцияи тетрагидрофурана по 100 мл и бъединенные органические слои суат безводным сульфатом магния и паривают досуха, получая сырой цеевой продукт, который может быть одвергнут дальнейшей очистке крисТсшлизацией из этанола или путем хроматографического разделения на колонке с силикагелем.

Пример 5. (2-Теноил)Пиперазинил-1 -4-амино-б,7-диметоксихиназолин.

В колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой, вводом и йтводом азота, вводят О.,73 г (0,03 г-атома) магниевого порошка и 75 мл этилового эфира. При перемешивании добавляют по Каплям 6,3 г (0,03 моль) 2-йодотиофена в 25 МП этилового эфира. В ходе добавления реакционную смесь нагревают до кипения. После завершения добавления кипячение продолжают до

те: пор, пока не израсходуется большая часть магния. Затем добавляют по каплям раствор 3,60 г (0,01 моль) (N ,N диметилкарбамил) пиперазинил-1 -4-амино-6,7-диметоксихиназоf лина в 50 мл простого эфира в течение 30 мин, смесь кипятят в течение 8 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1.

Пример 6. Используя 2-хлорФУРан, 2-бромфуран или 2-иодофуран вместо 2-йодотиофена, получают, аналогично примеру 5,2-Г4-(2-фуроил)- пипepaзини I-l -4-амино-6,7-диметоксихиназолин.

Аналогично получают соединения, указанные в таблице.

Похожие патенты SU847919A3

название год авторы номер документа
Способ получения 2-[4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил-4-АМИНО-6,7-ДИМЕТОКСИХИНАЗОЛИНА 1978
  • Филип Дитрич Хэммен
SU946402A3
Способ получения 2- @ 4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил @ -4-амино-6,7-диметоксихиназолина или его хлористоводородной или бромистоводородной соли 1977
  • Филип Дитрич Хэммен
SU1033002A3
Способ получения 6,7-диметокси-4амино-2(4,/2-фуроил/-1-пиперазинил)хиназолина 1977
  • Эркки Юхани Хонканен
  • Айно Кюлликки Пиппури
SU753360A3
Способ получения производных хиназолинов или их солей 1974
  • Ханс-Юрген Эрнст Хесс
SU563914A3
Способ получения производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами 1980
  • Саймон Фрейзер Кэмпбелл
  • Джон Кристофер Данилевич
  • Колин Вильямс Гринграсс
SU895291A3
4-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1995
  • Ли Д.Арнольд
RU2137762C1
Способ получения производных 4-амино-2-пиперидинхиназолина или их солей 1980
  • Саймон Фрейзер Кемпбелл
  • Джон Кристофер Данилевич
  • Колин Вильям Гринграсс
  • Рона Маргарет Плюс
SU953982A3
ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(ЗАМЕЩЕННОГО ФЕНИЛАМИНО)ХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1996
  • Родни Кофрен Шнур
  • Ли Дэниэл Арнольд
RU2174977C2
Производные 4-(замещенного фениламино)хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ ингибирования рецепторной тирозинкиназы и фармацевтическая композиция 1996
  • Родни Кофрен Шнур
  • Ли Дэниэл Арнольд
RU2694252C2
Способ получения производных 4-амино-2-(пипЕРАзиН-1-ил)-или 4-АМиНО-2-(гОМОпипЕРАзиН-1-ил) ХиНАзОлиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХСОлЕй C КиСлОТАМи 1978
  • Саймон Фрейзер Кэмпбелл
SU816403A3

Реферат патента 1981 года Способ получения производных -/ -ароилпи-пЕРАзиНил- /- -АМиНО- , -диМЕТОКСиХиНАзОлиНА

Формула изобретения SU 847 919 A3

З-Фуриллитий COSCHj,

Фениллитий -Ч ОЗСНц СН (СК 2-Тиениллитий -COOCH,.(CHi),jCH,, З-Тиениллитий -СООСН,

2-Фуриллитий - :ONCH2 CCH,j),.CH, ТГФ

VH

2-Фуриллитий ,j (CHji; CHj Изопропиловый -25

л .

-CON(C(,H5i

Фениллитий ,j Фениллитий

2-Фуриллитий -СОСН,

v

NH

2-Тиениллитий -СОСН,СН (СН) Ч

NH -С5С,Н

Фениллитий

NH

5 2-Фуриллитий -CSCH2CH(GHj)2 Этиловый эфир

NH

Фениллитий -СЩСН)

NH

2-Тиениллитий -CN (CH-j ) С Н

NH 2-Тиенилнатрий -СмСсн(СН,2) СНД Этиловый эфир

11 NH

12 2-Фурилнатрий -CN (СН)СН4 ( - ТГФ

12 2-Фурилнатрий -CSCH,

NH

-80

Этиловый эфир -60 ТГФ -20

Моноглим -30 ТГФ -20

эфир

Этиловый эфир-30

Диглим-20 СН,

ТГФ-20

Анизол-20

Этиловый эфир-20

г-80 -20.

Этиловый эфир -60 Этиловый эфир -20 25

Этиловый эфир

2-Фурилнатрий -СОМ(С,Н5)„ Этиловый эфир 35

2-Фурилнатрий-COSC, Hg ТГФ-60

2-Фурилнатрий-COSCHj СН (CH,},jЭтиловый эфир-20

2-Фурилнатрий-СООСН,Этиловый эфир10

2-Фурилнатрий-COOCHijL (CH5),j CH Этиловый эфир25

2-Фурилнатрий-CNЭтиловый эфир-10

2-Фурилмагний- .

хлорид -СООС, Н Этиловый эфир 35

Фенилмагнийхлорид -СООСН, (Ctij ijCH ТГФ 65

Фенилмагнийхлорид -с OS с HO, Этиловый эфир 35

2-Фурилмагнийбромид -COSCH (СН,) Этиловый эфир 25

2-Фурилмагнийиодид , (СН), СК ТГФ 65

2-Тиенилмагнийиодид -CON{Cj H5) Этиловый эфир 35

3-Тиенилмагнийбромид -CON (СН)-С Kg Этиловый эфир 25

Фенилмагнийиодид -СОСНлЭтиловый эфир 35

2-Фурилмагнийбромид-COCHjCH(CH )- Этиловый эфир25

2-Фурилмагнийбромид-COCHjТГФ40

2-Фурилмагнийбромид - 65

2-Фурилмагнийбромид -С5СН„(СН ),СН„ Этиловый эфир 35

84791910

.Продолжение таблицы

CHj

)

II

NH..

И .

NH;

SU 847 919 A3

Авторы

Филип Дитрих Хаммен

Даты

1981-07-15Публикация

1977-09-19Подача