Способ получения пептидов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07K5/117 C07K1/113 A61K38/07 

1

Изобретение относится к способам получения пептидов - новых соединений, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

В пептидной химии в синтезе пептидных цепей широко используют различные методы конденсации, например метод активированных эфиров, йарбодйимидный и т.п. 1.

Использование известных методов конденсации пептидных цепей позволяет получить новые пептиды, обладающи биологической активностью.

Цель изобретения - новых пептидов, обладающих интер1есными фармакологическими свойствами.

.Предлагаемый способ получения пептидов общей формулы

- Pi- - Тгр - В - Asp - Phg - NHj где А - 2-(L,D)-(трет-бутилоксикарбониламиноокси)ацетил, 2-(L,D)-(трет-бутилоксикарбониламиноокси)пропионил;

В - метионил, лейцил, норлейцил, 2-аминодеканоил,

или их coлeй заключается в том, что тетрапептид общей формулы

Н - Тгр - В - Asp - Phg - NHg где В имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

А - X где А имеет указанные значения;

X - пентахлорфенокси- или пентафторфеноксигруппа.

Исходные тетрапептидамиды Ьбщей формулы

Н - Тгр - В - Asp - Phg - NHg где В имеет указанные значения, получают известным способом частичной конденсации или постепенным удлинением цепи азидным методом, методом смешанных ангидридов, карбодиимидным методом, методом активированных эфиров и т.п.

Функциональные.группы, не принимающие участия в реакции, при необходимости защищают, в частности, группами, отделяемыми с помощью гидролиза, ацидолиза или каталитического гирирования. Карбокси,льную группу защищают, например, этерификацией бензиловым спиртом, трет-бутанолом или п-хлорбензиловым спиртом. Для защиты аминоокси- и аминогрупп используют формильную, тозильную, тритильную, трифторацетильную, о-нитросульфенильную, фталильную, п-хлоркарбобензоксигруппу, однако предпочтитёльно применять карбобёнэокси- и третбутилоксикарбонильные группы. Атом .азота в индольйой основе триптофана защищают формильной группой. Соответствующим подбором защитных групп осуществляют селективн.ое или одновременное отделение их известным способом (например, гидролизом,;ацидолизом, каталитическим гидрированием) . i Для присоединения защищенной (ами ноокси)ацильной группы на аминном конце применяют пентагашогенфениловые эфиры, активный эфир вводят в ре акцию ,сН - Тгр - В - Asp - Phg - NH имеющим карбоксильную группу на конце цепи. Для синтеза последнего используютZ - L - Phg - ОН или Z - D - Phg - О где Z - защитная группа, и после отделения защитной группы Z постепенно наращивают.тетрапептид защищенными (N-оксисукцинимид)аминокислотными эфирами или (пентагалогенфенил)аминокислотными эфирами. Защитную группу Z отделяют обработкой уксуснокислым бромистым водородом или каталитическим гидрогенолизом. Вместо защитной группы Z используют вес-группу, которую отделяют обработкой в более слабо кислой ;среде. Фрагмент, защищающий /5 -карбоксильную группу аспарагиновой кислоты отделяют селективно на стадиях дипеп хлороформ : метанол 95:5 (1); хлороформ : метанол 9:1 (2); хлороформ : н-гексан уксусная .этилацетат (пиридин уксусна этилацетат (пиридин уксусна зтилацетат (пиридин уксусна этилацетат (пиридин уксусна этилацетат (пиридин уксусна этилацетат (пиридин уксусна этилацетат (пиридин уксусна .Для обнаружения пятен на тонкослойных хроматограмглах применяют раствор нингидрина. Пластины после обрызгивания просушивают в течение 5 мин при . Затем хроматограммы помещают в камеру с газообразным хлором и после аэрации обрабатывают раствором о-толуидин/KJ. Для очистки веществ колоночной хроматографией применяют силикагель (кизельгель G) с зернами размером 62-200 мкм. Пример.. 1. N- (Бензилоксикарбонил)-D-фенил глйцинаьйд. К раствору 24,0 г (84 ммоль) Z - D - Phg - ОН в 170 мл хлороформа добавляют 11,6 мл (84 ммоль) амина. Затем к полученному раствору прикапывают 8,9 мл (84 ммоль) этилового эфира хлоругольной кислоты при -10 С и смесь перемешивают еще в течение 10 мин при -10°С, далее вводят газообразный аммиак в течение 1 ч. тида, трипептида или тетрапептида или вместе с группой, защищающей аминогруппу, ацидолизом или каталитическим гидрогенолизом. Конечные продукты очищают кристаллизацией, переосаждением, адсорбцйонной хроматографией на силикагеле или ионообменной хроматог зафией на кар-, боксиметилцеллюлозе. Новые соединения получают в виде свободных кислот или солей в зависимости от метода их получения. Соли, . образованные с помощью органических или неорганических кИслот, могут быть превращены во внутренние соли известныг/ш методами или при очистке. В приведенные: далее примерах используют следующие сокращения: Одбу -об - (аминоокси) уксусная кислота, ОА2а - Л -(аминоокси)пропионовая кислота, DCC - дициклогексилкарбодиимид, . РСРОН - пентахлорфенол, PFPOH - пентафторфенол, SuOH - оксисукци- 1имид, DMF - диметилформамид, HMFA - гексаметилентриагтад ортофосфорной кислоты. Тонкослойную хроматографию проводят на слоях силикагеля (торговое наименование - кизельгель д), приготовленных по Ыталю. Для проявления хроматограмм применяют следующие смеси растворителей: ота 8 1:1) (3); вода 20:6:11) 9:1 лота вода 20:6:11) 8:2 лота вода 20:6:11) лота 20:6:11) лота 20:6:11) лота 20:6:11) лота 20:6:11) 85:15 (10); лота Смесь оставляют на ночь и затем упаривают в вакууме, твердый остаток обрабатывают водой. Продукт кристаллизуют из этанола . Получают 11,8 г (49,4%) хроматографически чистого Z - D - Phg - NH2 плавящегося при 171-17-3°С; R| 0,75 ,8® (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 67,43; Н 5,70 N 9,98. (М 284,30) Вычислено, %: С 67,59;Н 5,67; N 9,85. 2. D-Фенилглицинамид-гидробромид. К раствору 20,0 г (70 ммоль) Z - D - Phg - NHjnpHMep 1.1). В 40 мл уксусной кислоты добавляют 70 мл 8 н. раствора бромистого - водорода в уксусной кислоте. Спустя 1 ч реакционную смесь разбавляют эфиром, гидробромид отфильтровывают. Соль, содержащую большое избыточное количество бромистого водорода, перекристаллизовывают из десятикратного количества этанола. 5 Получают 14,15 г (87,5%) Н - D - Phq - , т.пл. 263,0263, R| 0,40 I Л -75,б (с 1, В диметилформамиде) -. Найдено, %: С 41,40; Н 4,82; N 12,01. СдН|о ON2Br{M 231,10) Вычислено, %: С 41,60; Н 4,77; N 12,13. 3.N-(Бензилоксикарбонил)-Ь-аспа рагил- /Ь - (трет-бутилэфир)-О-фенилглицинамид. 6,31 г Z - Asp - () -OSu, 3,89 г (16,8 ммоль) Н D - Phg -NH2,HBr (пример 1. 2) и 2,10 мл (15 ммоль) триэтиламина суспендируют в 150 мл хлороформа и реакционну массу оставляют на ночь. Загустевшу суспензию упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этан ла. Получают 5,02 г (73,6%) хромато рафически чистого Z - Asp - () - D - Phg - NH2 1 плавящегося при 17 181°C. После перекристаллизации из этилацетата продукт плавится при 188-189°С; к| 0,75; об -59, 9 (с в димеТилформа1Вдде) . Найдено, %: с 63,22; Н 6,60; N 8,96. С24Н290бМз (М 455,50) Вычислено, %: С 63,28; Н 6,42; N 9,23. 4.L-Аспврагил-р-(трет-бутилэфи -D-фенилглицинамид-гидрохлорид. К раствору 12,83 г (28,2 ммоль) Z - Asp - () - D - Phg - NHj, (пример 1.3) в 200 tm диметилформам да при охлаждении добавляют 2,46 м (28,2 ммоль) концентрированной соля ной кислоты, а затем 2 г палладия н активированном угле. При постоянном перемешивании через суспензию пропускают водород в течение 2,5 ч. Ка тализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и остаток растворяют в эт ноле. Раствор осветляют, растворитель отгоняют в вакууме и остаток Обрабатывают эфиром. Получают 10,0 г (99%) хроматографически чистого Н - Asp - () -- D - Phg - HC плавящегося при 169-170°C, R 0,15. 5.N-(трет-бутилоксикарбонил)-L-метионил-Ь-аспарагил- /Ь-(трет-бутил эфир)-D-фенилглицинамид. К раствору 5,0 г (14 ммоль) Н - Asp - () - D - Phg - NHj-HCK (пример 1.4) и 4,85 г (14 ммоль) BOC-Met-OSu в 60 мл диметилформамида добавляют 1,96 мл (14 ммоль) триэтил амина. На следующий день суспензию упаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой. Получают 7,83 г продукта, который осветляют, обрабатыва горячий раствор в 40 мл этанола при кипении .40 мл воды. Получают 6,57 г (84%) хроматографически чистогоБОС. Met-Asp-lO Buj-D-Phg - NH2 плавящегося при 194-196°С. После перекрис таллизации из, этанола т.пл. 1970198°С; R 0,75; Л -67,2(с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 56,81; Н 7,34; N 9,98; S 5-69 552,69) Вычислено, %: С 56,51; Н 7, 30; N 10,14; S 5,78. 6 . Ь-Метионил-Ь-аспарагил-О-фенил-, глицинамид-гидрохлорид. К раствору 5,6 г (10,1 ммоль) BOC-Met-A5p-()-D-Phg- NHj (пример 1.5) в 10 мл уксусной кислоты добавляют 3,5 мл (35 ммоль) меркаптоэтанола и 50 мл 4 н. раствора НСЕ в ледяной уксусной кислоте. Через 30 мин реакционную смесь упаривают в вакууме и твердый остаток обрабатывают безводным эфиром. Получают 4,84 г H-Met-Asp-D-Pfi -NH2-нее (к| 0,1), содержащего избыточную соляную кислоту.. 7.N-(трет-Бутилоксикарбонил)-L-триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-D-фенил глицин акшд. К раствору 4,4 г (10,2 ммоль)Н-Met-Asp-D-Phg-NH2-нее (пример 1.6) и 4,10 г (10,5 ммоль) БОС-Тгр-05и в 100 мл диметилформамида добавляют 2,85 мл (20,4 глмоль) триэтих амина. На следующий день суспензию упаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой. Получают 6,66 г (95,8%) 50C-Tnp-Met-Asp-Г-Phg-NH2,т.пл. 216218С (с разложением). После перекристаллизации из 80%-ного этанола продукт плавится с разложением при 222°С; н| 0,3; оО д -65,5(0 , в диметилформамиде). Найдено, %.: С 58,23; Н 6,30; N 12,60; S 4,86. СэзН4208 б5 (М 682,81) Вычислено, %: С 58,05; Н 6,20; N 12,31; S 4,68. 8.Ь-Триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-О-фенил глицин с1мид. . 6,0 г (88,8 ммолъ)ЪОС-Т1: р-M.et-Asf -D-Ph -NHa (пример 1.7) обрабатывают 60 МП солянокислого раство1 а диоксана в присутствии 3,1 мл (44 ммоль)меркаптоэтанола. Через 15 мин реакционную.смесь разбавляют безводным эфиром. Гидрохлорид, содержащий 6,23 г избыточной соляной кислоты, отфильтровывают. Затем из этой смеси готовят суспензию в 150 мл воды. рН суспензии доводят до 7 с помощью триэтиламина, после чего переешивают смесь,- отфильтровывают осаок и, наконец, промывают его водой. Получают 4,0 г (78%) Н-Тгр- Met - Asp-D-Phg-NHj который, разлагаясь, лавится при 230-232 0; н| 0,3. 9.Пентахлорфениловый эфир третбутилоксикарбониламинооксиуксусвойкислоты. 8,0 г (41,8 ммоль)БОС-О Еу-ОН и 11,1 г (42,0 ммоль) пентахлорфеноа растворяют в 160 мл безводного иоксана. Раствор охлаждают до темпеатуры не менее 5°С и затем к нему

добавляют 8,6 г (42,0 ммоль) дициклогексилкарбодимида. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, а остаток перекристаллиэовывают из смеси диоксана и этанола; Получают 13,7 г (74,3%) БОС-ОбСу-ОРСРт.пл. 167-168°С R 0,7.

Найдено, %: С 35,37; Н 2,90; N 3,31; се 40,12.

С|зН|2 OsNCEj (М439,-51)

Вычислено, %: С 35,52; Я 2,75; N 3,18; се 40,33.

10. 2-(трет-Бутилоксикарбониламинокси -ацетил-Ь-.триптофил-Ь-метионил-L-acпapaгил-L-фeнилглкцинaмид.

К суспензии 1,50 г (2,57 ммоль) H-Trp-Met-Asp-D-Phg - NH2 (пример 1.8) .в 15 мл диметилформамида добавляют 2,26 мл (5,11 ммоль) триэтиламина и 1,20 г (2,73 мoль) BOC-OgEy-OPCP (пример 1.9). Суспензию перемешивают до полного растворения всех веществ, раствор оставляют на ночь.Затем упаривают, к ос- татку добавляют эфир. Получают 2,12 сырьяjKOTOpoe растворяют в небольшом количестве смеси 5 растворителей и пропускают через колонку, приготовленную из 20 г силикагеля. Затем смесью 5 растворителей осуществляют элюирование при скорости 15 мл/час. Фракции, содержащие продукт, упаривают, остаток дважды перекристаллизовьгаают из 20 мл 80%-ного этанола. Получают 0,82 г (41,4%)IiOC-0(5B4-Tt-p-Met-Asp-D-Phg Nt,кoтopый,разлагаясь, плавится при 199-г200С; R 0,15 R| 0,40;- сс )D -40,3° (с 1,0, в диметилформамиде).

Найдено, %: С 55,91; Н 6,18; N 13,35; S 4,16.

CjgH sOioN S (М 755,86)

Вычислено, %: С 55,62; Н 6,00; N 12,97; S 4,24. Цример2.

1.N-(Бензилоксикарбонил)-L-фенилглидинамид.

К раствору 27,6 г (97 ммоль)7,-ЬPh -QH в 300 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 13,55 мп (9 7 ммоль) триэтиламина, а затем при 12,1 мл (97 ммоль) пивапоилхлорида. Суспензию смешанного ангидрида перемешивают при -10°С в течение 10. мин. Охлаждение убирают, реакционйую массу оставляют на 1ч при комнатной температуре и вводят газообразный аммиак. Реакционную смесь оставляют на ночь, упаривают и остаток обрабатывают, как описано для D-энантиомера. Получают 18,90 г (68,7%) i-U-Phd-NHo, т.пл. 172173С, R 0,75; ТсС,, 4-80,7° (с 1,0 в диметилформамиде).

2.L-Фенилглицинамид-гидробромид Продукт обрабатывают в условиях,

описанных в примере 1.2, применяя в качестве иcxoднo o Zi-L- Phg-NH2Получают гидробромнд, выход 88,8%, ,25; -f76,5°(c 1,0, в диметилформамиде),

3.N-(Бензилоксикарбонил)-L-acnaрагил- /5 - (трет-бутилэфир) -L-фенилглицинамид.

8,65 г (37,5 ) H-L-Ph -NH2 НВ (пример 2.2) вводят во взаимодействие с 21,6 г (37,5 ммоль) Z.-Asp-(0 Bul-OPCP в 160 мл диметилформамида в присутствии 5,15 МП (37,5 ммоль) триэтиламина. После 30 мин перемешивания в суспензию добавляют еще 5,15 мл (37,5 ммоль) триэтиламина. Реакционную.смесь выдерживают в течение ночи, затем упаривают в вакууме, остаток обрабатывают эфиром. Осадок отфильтровывают, промывают водой, продукт (13,9 г) перекристаллизовывают из .водного этанола. Получают 10,6 г (65,8%) хроматографически чистого Z- Asp- ()- L -Ph -NHg: ., т.пл. 207-208°С. Дополнитель- . ная перекристаллизация из этанола повышает температуру плавления продукта до 209°С; ,75; ,б (с 1,57, в диметилформамидё). 5 Найдено, %: С 63,50; Н 6,38; N 9,23.

, (М 455,50) Вычислено, %:С63,28;Н6,42; N,9,23.

Осадок, полученный из эфирного маточного раствора первичного продукта, отфильтровьавают, промывают водой, перекристаллизоЁывают из этанола. Получают 0,47 г (2,9%) Z.-Asp-() dlUi U, i.. f J-u t CJ Л5Э - ----189 С,

5 -D-Phd-NH2 )т.пл. 188-11

R 0,75; Л.о -59,(c 1,0,

в диметил формамидё) 7

4.L-Аспарагил-/2) - (трет-бутилэфир)-L-фенилглицинамид-гидрохлорид.

Применяют 9,6 г (21 ммоль) Z-Asp-(QtBul-L-Ph -NH (пример 2.3), отщепляют защитную группу в условиях .описанных для D-диастереомера (пример 1.4). Получают 8.,03 г хроматографически чистого Н-Asp-()-L-Ph 5 -NH2 ней содержащего.избыточную соляную кислоту, Rf 0,35.

5.N-(трёт-Бутилоксикарбонил)-L-метионил-Ь-аспарагил- Ь - (трет-бутилэфир)-L-фенилглицинамид.

0 К раствору 3,95 г (10,5 ммоль) H-Asp-(0 Bu}-L-Phg-NH5 -нее (пример 2,4) и 5,22 г (12,6 ммоль) БОС-Met-OPFP в 50 мл безводного диметилформамида добавляют 2,94 мл (21 ммоль)

5 триэтиламина. Смесь экстрагируют гексаном, гексановый экстракт отделяют и промывают водой. Экстракт упаривают, 5,38 г первичного продукта растворяют в 25 мл кипящего метанола и осаждают 25 мл воды. Получают

4,70 г (81%) :BOC-Met-Asp-()-l.-Phg-NH2 небольшое количество которого очищают перёосаждением из смеси мета- нола с эфиром, получают продукт с т.пл. 162-163 С; R| 0,75; л jj -5,5° 5 (с 1,0, в диметилформамиде).

Найдено, %: С 56,70; Н 7,34;

N 10,35; S 5,68,

С2бН4оОг«45 (М 552,69) Вычислено, %: С 56,51; Н 7,30;

N 10,14; 55,7.

6.Ь-Метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинаютд-гидрохлорид

4,2 г (7,6 ммоль)БОС-Ме1-А5р-(О Б-L-Ph6-NH2обрабатывают в условиях, описанных длядиастереомера. Получают 3,2 г -(97%) H-Met - Asp-L-Phg-KHj-HCe т.пл. 198-200°С;

R 0,25 {среднее значение для D-диастереомера).

7.N(трет-Бутилоксикарбонил)-L-триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинамид.

из 3,45 г (8. ммоль) H-Met-Asp-L-Phg- NH2нес в условиях, описанных раньше (пример 1.7), получают 4,77 г

(97,9%)BOC-Trp-Met-Asp-L., который, разлагаясь, плавится при 191-193®С. Перекристаллизацию небольшой пробы осуществляют из 80%-ного этанола, полученный продукт,.разлагаясь, плавится при 200 С; Rj 0,35; ) 0° (с 1/0, в диметилформамиде)

Найдено, %: С 58,05; Н 6,

N 12,64; S 4,77. C53H42OgN S (М 682,81)

Вычислено, %: С 58,04; Н 6,20; N 12,31; S 4,68. 8.Ы-Триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинамид,

4,4г (6,33 ммоль) ВОС-Тгр-Met-A6p-L-Phg-NH2 (пример 2.7) обрабатывают в условиях, описанных в примере 1.8. Получают 2,90 г (76,5%) Н-Trp-Met-Asp-L-Ph -NH2 который . плавится с разложением при 210С; R 0,30.

9.2- (трет-Бутилоксикарбониламиноокси)ацетил-Ь-триптофил-Ь-метионил-Ь -аспарагил-Ь-фенилглицинамид.

Процесс ведут в условиях, описанных для D-диастереомера (пример 1.10 используя в качестве исходного продукта 1,0 г (1,71 ммоль) H-Tpp-Met-As .-.U-Phu NH2 (пример 2.8).

Первичный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, для элюирования используют смесь 10 растворителей. Получают 0,48 г (37,2%)

BOC-OgEy Trp-Met-Asp-L-Phg-NH2

т.пл. 169-;L70®C (с разложением); R| 0,35; й,р 4-8,2°(с 1,0, в диметилформамиде) .

Йайдено, %: С 55,11; Н 6,23; N 13,04; S 4,10.

N78 (М 755,86)

Вычислено, %: С 55,62; Н 6,00 N 12,97; S 4,24.

П р и М е р 3.

1. Пентахлорфениловый эфир 2-(трет-бутилоксикарбониламиноокси)-D-пропирновой кислоты.

К раствору 4,10 г (20 ммоль) БОС-D-OAeoi-OHи 5,32 г (20 ммоль)

пентахлорфенола в 20 мл диметилформамида, охлажденному до добавдйют 4,12 г (20 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь при 0°с перемешивают в течение 30 мин, затем охлаждение убирают и реакционную массу оставляют на ночь при комнат но;; температуре. Осадок отфильтровывают, маточник упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают безводным эфиром и фильтруют. Получают

6.25г продукта, который очищают перекристаллизацией из этанола. Получают 5,80 г (64%) ВОС-Р-ОАба-ОРСР, т.пл. 123-124°С; н| 0,85; Л р68,95 (с 1,0, в диоксане).

Найдено, %:- С 37,16; Н 3,29; СЕ 39,01. . C,4Hi405NC«5 (М 453,54)

Вычислено, %: С 37,10; и 3,10; се 39,10.

2. 2-D-(треТ-Бутилоксикарбониламинокси)пропионил-Ь-триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид.

К раствору 1,5 г (2,57 ммоль) Н-Тгр-Met-Asp-D-Phg-NH2 (пример 1.8) в 50 мл диметилформамида добавляют

2.26МП (5,14 ммоль) триэти.ламина

и 1,24 г (2,73 ммоль)БОС В-ОАЕа-6РСР (пример 3.1) Смесь выдерживают 5 ч упаривают в вакууме и остаток растирают с эфиром. Получают 1,9 г первичного продукта. После перекристаллизации из 10 мл 96%-ногр этанола выделяют 1,06 г (53,5%) хроматоаграфически чистогоBOt-C-OAEoi-ТЬр-Met-Asp-В-РН -МНгТ.пл. 200-204 0 (с разложением) ; R| 0,15; R| 0,30; Л Jjj-24,9 (с 1,0, в диметилформамиде).

Найдено, %: С 56,33; Н 5,88; . N 12,70;, S .

СзбН470 о М 769,89) . Вычислено, %: С 56,16; и 6,15; N 12,74; S.4,16.

Пример ,4. 2-П-(трет-Бутилоксикарбойилокси)пропионил-Ь-триптофил-Ь-метионил Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинамид.

раствору 1,0 г (1,71 ммоль) Н-Trp-Met-Asp-L-Phg-NHz (пример 2.8) в 3Q мл диметилформамида добавляют 0,24 мл (1,71 ммоль) триэтиламина и 0,85 г (1,88 ммоль) вое-и-Одеа-ОРСР (пример 3.1), Смесь оставляют на ночь затем упаривают в вакууме, остаток обрабатывают безводным эфиром. Первичный продукт растворяют в небольшом количестве смеси 10 растворителей и пропускают через колонку со 100 г силикагеля. Продукт элюируют смесью 10 растворителей со скоростью 15 мл/ч Фракции, содержащие продукт, объединяйт, упаривают-и получают 0,74 г (56%)BOC-D-OAea-Tpp-Met-A5p-L-Pn -NH2 т.пл. 167-168С; R| 0,30; ct .jj +29,8 (с 1,0, вдиметилформамиде).

Найдено, S: С 56,40; Н 6,31; N 12,65; S 4,01.

Ca H rOioNrS (М 769,89) Вычислено, %: С 56,16; Н 6,15; N 12, 74,- S 4,16. П р .и м е р 5 . 1.Ы-(Бензилоксикарбонил)-Ъ-лейцил-Ь-аспарагил- /Э - (трет-бутилэфир) -D-фенилглицинамид. К раствору 5,0 г (14,0 ммоль),. H-Asp-(otBu)-D-Phg-NH2 нес (пример 1.4) и 5,13 г (14,2 ммоль) Z-beu-OSu в 60 мл диметилформамида добавляют 1,96 мл (14,0 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь оставляют на ночь и затем упаривают в ва кууме, остаток ра.стирают с водой. Полученные 7,32 г первичного продук та растворяют в этаноле, осветляют кристаллизуют. Получают 6,05 г (77,7%)2:.-Leu-A5p-()-r -Phrf-NH2 т.пл. 192-194С; R 0,75. Небольшую пробу подвергают перекристаллизации йэ .этанола, дополнительно очищенный продукт имеет т.пл. 195-196 0, ccjjj -69,5°(с 1,0, в диметилформам де) . Найдено, %: С 63,54; Н 7,38; N 10,07. СзоН4оОтМ4 (М 568,67) Вычислено, %: С 63,36; Н 7,09; N 9,8. 2.Ь-Лейцил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид. К 5,20 г (9,15 ммоль)2:.-Ьеи-Аэр-()--D-Phg-NH2 (пример 5.1) добавля .ют 50 мл 1 Н. раствора бромистого в дорода в уксусной кислоте, смесь вы держивают 1 ч. Реакционную массу упа ривают в вакууме и гидробромид изолируют безводным эфиром. 5,33 г гидробромида суспендируют в 50 мл хлороформа, рй суспензии доводят до 7 с помощью триэтиламина, полученный гелеобразный продукт отфильтровывают и промывают этанолом. Получают H-Ueu-Asp-D-Phg - NH 2 выход 2.45 г (70,5%); т.пЛ. 218-220С;ч Rj 0,25. 3.N-(трет-Бутилоксикарбонил)-L-триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид.

К раствору 2,.25 г (5,93 ммоль)

H-Ueu-Asp-tJ-Phjg - NH (пример 5.2) в смеси, из 50 мл диметилформамида и 10 мл гексаметилентриамида ортофосфорнойкислоты добавляют 0,84 мл (5,93 1лмоль) триэтиламина и 2,65 г (6,6 ммоль)2 ОС-Тгр-.05и . Реакционную смесь перемешивают 4 ч и полученный прозрачный раствор оставляют на ночь. Затем в вакууме отгоняют диметилформамид, к остатку добавляют воду и оставляют на холоде, выпавший осадок отфильтровывают. Первичный продукт (4,31 г) суспендируют в воде, суспензию дважды доводят до кипения, затем фильтруют в горячем состоянии. Получают 2,87 г (72,8%)BOC-Trp-Leu-Asp-D-Phg-MH2; -Т.пл. 195-200 C;Rf 0,55 Продукт перерабатывают без дальнейшей очистки,

4. Ь-Триптофил-Ь-лейцил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид.

П р и м е р 6.

1. N-(Бензилоксикарбонил)-Ь-лейцил-Ь-аспарагил-(трет-бутилэфир)-L-фенилглицинамид.

В качестве исходного вещества берут 4,0 г (11,2 ммоль) Н-Asp-()-1,-Phg-КНз-нее (пример 2.4) и обработк осуществляют способом, описанным в примере 5..1. Раствор первичного продукта (5,42 г) в эфире осветляют. Получают 3,0 г (47%)2-Leu-A5p-{0 Bu)РИй-КНекоторый разлагаясь, плавится при 193-194«С; R: 0,70; R 0,65; О (с 1,0, в диметилформшлиде) .

Найдено, %: С 63,79; Н 7,30; N 9,59.

(М 568,67)

Вычислено, %: С 63,36; Н 7,09; N 9,85.

2 . Ь-Лейцил Ь-аспарагил- /5 - (трет-бутилэфир)-L-фенилглициламид-гидрохлорид. 0 , 12 2,8 г (4,2 ммоль) BOC-Tpp-Leu-Asp-B-Ph -NH2 (пример 5.3) обрабатывают 30 солянокислого диоксана в присутствии 0,59 глл (8,4 ммоль) меркаптоэтанола. Через 15 мин реакционную смесь разбавляют безводным эфиром, 2,60 г гидробромида суспендируют в 150 мл„воды, pri суспензии доводят до 6 с помощью триэтиламияа, осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают 2,22 г (93,7%) Н-Тгр-Leu-Asp-D-Ph6-NH2который, разлагаясь, плавится при 246-248 С; R 0,35. 5. 2-(трет-Бутилоксикарбониламиноокси)-ацетил-Ь-триптофил-Ъ-лейцил-Ь-аспарагил-О-фениЛглицинамид. К раствору 1,10 г (1,95 ммоль)Н-Trp-Leu-Asp-p-Phgr NHj (пример 5.4) и 0,28 г (2,0 ммоль) триэтиламина в 10 мл диметилформамиде добавляют 0,92 г (2,10 ммоль)БОС-0 еу-ОРСР (пример 1.9). Смесь оставляют на ночь, упаривают в вакууме и остаток растирают с безводным эфиром. Первичный продукт (1,46 г) в горячем состоянии отфильтровывают из десятикратного количества этилацетата. Полученные 1,31 г вещества растворяют в небольшом количестве смеси 10 растворителей и пропускают через колонку, приготовленную из 80 г силикагеля. Элюирование осуществляют смесью 10 растворителей со скоростью 8 мл/ч. Фракции, содержащие чистый продукт, собирают, упаривают и получают 0,52 г продукта, который перекристаллизовывают из 80%-нЬго этанола. Получают 0,45 г (31,3%)BOC-Og64-Trp-Leu-Asp-ri-Phg-NH2 который плавится при 206-208С; R 0,75; -51,7° (с 0,5, в диметилформамиде). Найдено, %: С 58,70; Н 6,65; N 13,51. C3iH470|oNT (М 737,82) Вычислено, %: С 58,60; Н 6,42t N 13,29. . 2,75 г (4,84 ммоль) Z-Leu - AsplO Bu -L-Ph -NH2 (пример 6.1) растворяют в 50 мл диметилформамида и защитную группу отделяют гидрированием в при сутствии 0,45 f/in (5,2 М14оль) концен трированной соляной кислоты с испол зованием в качестве катализатора па -ладия на активированном угле. Спуст 2 ч катализатор отфильтровывают, фил трат упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают безводным эфиром. Полу чают 2,25 г (98,5%)H-Leu-Asp-()-Phd-NH2HCeкоторый плавится при 182laJC; R 0,15. 3. Ь-Лейцил-Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинамид-гидрохлорид, 2,25 г (4,80 ммоль)Н-Ьеи-А5р-{0 Ви -L-Phg-NHj-нее (пример 6.2) обра батывают 20 мл солянокислой уксусно кислоты. Спустя 40 мин реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток растирают с эфиром. Получают 2,0 г (99%) H-Leu-Asp-L-Phg-NHv; НСЕ, который оазлагаясь, плавится при 210С; Rf 0,20. 4-. N-(тpeт-Бyтилoкcикapбoнил)-L-тpиптoфил-L-мeтиoнил-L-acпapaгил-L-фeнилглицил амид. К. раствору 2,2 г (5,3 ммоль) Н-Ueu-Asp-L-Phg-NHg-нее (пример 6.3 в 60 МП диметилформамида в присутствии 1,48 мл (10,6 ммоль) триэтиламина добавляют 2,32 г (5,8 ммоль) БОС-Тгр-05ц, Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют водой. Первичный продукт (3,30 г) растворяют в 70 МП 80%-ного этанола осветляют и кристаллизуют. Получают 2,30 г (65%)BOC-rnp-Ueu-Asp-L-Phg-WH который, разлагаясь, плавится при 205-207С; Rf 0,40; oCJo -7,3°(с 1, в диметилформамиде). 5.ь-Триптофил-Ь-лейцил-Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинамид. 2,23 г (3,25 ммоль)БОС-Тгр-Цеи-А5р-Ь-РН -МН5(пример 6.4) обрабатывают 25 мл солянокислого диоксана в присутствии 0,47 мп (6,7 ммоль) меркаптоэтанола. Через 10 мин .реакционную смесь разбавляют безводным эфиром. Гидрохлорид отфильтровывают и суспендируют в воде, с помощью триэтиламина доводят значение рН суспензии до 7, отфильтровывают осадок и прог/ывают водой. Получают 1,16 г (61%) H-Trp-Ueu-Asp-L,-Phtf-NH2 , который, разлагаясь, плавится при 214215С; R| 0,40. 6.2-(трет-Бутилоксикарбрниламино окси)ацетил-Ь-триптофил-Ь-лейцил-L-аспарагил-Ь-фенилглицинамид. К раствору 0,57 г (1,0 ммоль) H-Trp-Leu-Asp-U-Ph -NHg (пример 6.5) и 0,48 г (1,1 м14ольТБОС-О Бу-ОРСР (пример 1.9) в 15 мл диметилформамида добавляют 0,14 мл (1,0 ммоль) три этиламина. Смесь оставляют на ночь, упаривают в вакууме и остаток обрабатывают эфиром.Полученный первичный продукт (0,81 г) очищают способо описанным уже для D-диастереомера. Получают 0,30 г (40,5%) БОС-О Бу-Тгр-Ьец-Азр-Ь-РН -КНг-Вродукт, разлагаясь, плавится при 196-198°С; Rf 0,35; о (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 58,35; Н 6,20; N 13,07. СзбН47010 N7(M 737,82) Вычислено, %: С 58,60; Н 6,42; N 13,29. П р и м е р 7. 2-D-(трет-Бутилоксикарбониламиноокси)пропинил-ь-триптофил-ь-лейцил-Ь-аспарагил-П-фенилглицинамид. К реакционной смеси из 1,15 г (2,03 ммоль) Н-Тгр-Ьеи-Абр-и-РПб-ЧНз (пример 5.4) и 1,0 г (2,2 ммоль) jBOC-D-OABa-OPcP (пример 3.1) в 10 мл диметилформамида добавляют 0,29 мл (2,03 ммоль) триэтиламина. Смесь выдерживают в течение ночи, затем упаривают в вакууме, остаток обрабатывают эфиром. Первичный продукт (1,56 г) растворяют в 50 мп 80%-ного этанола, содержащего 0,3 мп уксусной кислоты. Перед кристаллизацией раствор осветляют. Получсцот 0,86 г (56%) BOC-D-OAeoi-Trp-Leu-Asp-D-Ph -NHa, который, разлагаясь, .плавится при 213-214 С; R 0,2; R| О, 4; л j,-28, 7 (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено,.%: С 59,10; Н 6,52; N 13,20. О fa N7 (М 751,85) Вычислено, %: С 59,11; Н 6,57; N 13,04. П р и м е р 8. 2-D-(трёт-БутилоксикарбоНиламиноокси) пропионил-lj-триптофил-Ь-лейцил-Ь-аспарагил-Ь-фенилглицинамид, 0,57 г (1,0 ммоль)H-Trp-Leu-AspL-Ph -NH2 (пример 6.5) и 0,50 г (1,1 ммоль) БОС-П-ОАСа-ОРСР (пример 3.1) обрабатывают 15 мл диметилформамида в присутствии 0,14 МП (1,0 ммоль) триэтиламина. Смесь оставляют на ночь и затем упаривают в ваьбууме, остаток растирают с эфиром, первичный продукт (0,77 г) растворяют в небольшом количестве смеси 10 растворителей и пропускают через коонку с 30 г силикагеля. Элюирование осуществляют смесью 10 растворителей со скоростью 5 мл/ч. Фракции, содеращие продукт, объединяют, упаривают получают 0,46 г продукта. Последний астворяют в 10 мл метанола и осажают, добавляя 70 мл эфира. Получают 0,26 г (34,2%)BOC-D-OAeci-Trp-beu-AspЬ-РНб-МН2 оторый, разлагаясь, плавитя при 184-185°С; Rf О, 4; ( об р + 18,8 (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 58,92; Н 6,40; 12,88. С57Н490|0 N7(M 751,85) Вычислено, %: С 59,11; Н 13,04. Пример 9 1. Н-трет-Бу илоксикарбонил-Ь-норейцинпентафторфениловый эфир.

15

10,0 г (24,3 ммоль)ЪОС-нее-ОН« DOHA растворяют в смеси из 75 мл фира и 25 мл 2 н. раствора серной ислоты. После разделения фаз органиескую фазу отделяют, затем промыват сначала 25 мл 2 н. раствора серной кислоты, а затем водой. Эфирный аствор упаривают в вакууме. Маслообразный продукт (5,44 г) вместе с 4,42 г (24 ммоль) пентафторфенола астворяют в 30 мл этилацетата. Раствор охлаждают до , добавляют к нему 4,63 г (22,5. ммоль) дициклогексилкарбодимида. Суспензию в течение 1 ч выдерживают йа холоде, а затем фильтуют. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в 50 мл н-гексана и раствор про.мывают 5 раз (по 20 мл) 5%-ным раствором бикарбоната на.трия, а затем 2 раза По 20 мл водой. Раствйр высушивают и упаривают в вакууме. Маслообразный остаток на холоДе затвердевает. Получают 8,12 г (91%) BOC-NBe-ОРРР , который плавится при 55-57°С; Л -26, (с 1,0, в диоксане); R| 0,80; R 0,85.

Найдено, %: С 51,51; Н 4,68; F 24,66.

C,7H2o04NF5(M397,35) Вычислено, %: С 51,39; и 5,07; Р 23,91. .

2. L-Аспарагил-(трет-бутилэфир)-D-фенилглицинамид.

10,6 г (23,2 ммоль) 2,-Asp-()-D-Phg - N Н 2 (пример 1.3) суспендируют в 350 мл метанола и подвергают реакций восстановления водородом при атмосферном давлении в присутствии 1,1 г 10%-ного палладия Hai активированном угле. Через 3 ч суспензию фильтруют, катсшизатор промывают диметилфС1рмамиддм, промйвйуй) жидкость смешиваю с фильтратом. Упаривают в вакууме, твердый остаток перекристаллизовывают из lOti мл метанола. . Получают. 5,5 г (74%)H-A5p-()-D-Phg-NH2 который, плавится при 170-171 С; Rf 0,15.

Найдено, %: С 59,80; Н 7,10i N 13,18. .

С|бНгз04Мз (М 311.28) Вычислено, % С 59,79; Н 7,21; N 13,08..

3. Ы-трет-Бутилоксикарбонил-Ь-норвалил-Ь-аспарагил- /5 - (трет-бутилйфир)-D-фенилглицинамид.

1,60 г (5,0 ммоль) Н-Asp-( -Phg-NHs и 1,99 г (5,0 ммоль)абС-Кее-ОРРР растворяют в 10 мл диметилфррмамида в присутствии 0,70 мл (5,0 ммоль) триэ чтил амин а. На следующий день реакционную смесь упаривают в вакууме и твердый остаток промывают эфиром. Получают 2,45 г (91,9%)BOC-Nee-A3p-(oBu)-D-Phg-NH2 который плавится при г07-208°С; К| 0,75; -62,8° (с 1,0, В диметилформамиде).

Найдено, % С 60,63; Н 8,04; N 10,18.

664560

16

( 534,64) Вычислено, %: С -60,65; Н 7,92; N10,48.

4.Ь-Норлейцил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид-гидрохлорид.

2,20 г (4,11 ммоль)SOC-Nee-А5р-()-D-Phg-NH2 обрабатывают 15 мл 4 н. раствора уксусной кислоты в соляной кислоте. Через 1 ч реакционную смесь упаривают в вакууме, твердый остаток обрабатывают эфиром и фильтруют. Получают 1,70 г (99%)H-Nee- Sp-P-Pt1g-NH2HCE который, разлагаясь, плавится при 225°С; RJ 0,20; оС ,7 (с 1,0, в диметилформамиде).

5.Ы-трет-Бутилоксикарбонил Ь-триптофил-Ь-норлейцил-ь-аспарагил- . -D-фенилглицинамид.

1,57 г (3,78 ммoль)H-Nee-Asp-D-Phg-NHaHCE и 1,52 г (3,78 ммоль) БОС-Тгр-OSu в 50 мл диметилформамида обрабатывают 1,06 мл (7,6 ммоль) триэтиламина. Смесь оставляют на ночь, затем упаривают в вакууме и остаток обрабатьавают водой. Получают 2,45 г (97,5%)BOC-Trp-Nee.-Asp-D-Phg-NH2, который, разлагаясь, плавится при 217®С; R| 0,35; Л „ -32,7°(с 1,0, в диметилформамиде) . ;

Найдено, %: С 61,41; Н 6,86; N 12,65.

C34H4408N(M 664,77)

Вычислено, %: С 61,43; Н 6,67; N 12,64.

6.Ь-Триптофил-Ь-норЛейцил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид-гидрохлорид,

2,20 г (3,.32 ммоль)ЭОС-ТРр-NEe-Aep-D-Png NH2 обрабатывают 25 t 4н. раствора диоксана в соляной кислоте в присутствии 1,20 мл (17 ммоль) меркаптоэтанола. Через 15 мин раствор упаривают- в вакууме, к остатку добавляют эфир. Осадок отфильтровывают, . получают 1,99 г (99%) H-Trp-Wee-A5p-D-Phй-NH2HCB который, разлагаясь, плавится при 217-221°С; Н 0,35; 1г) -54,2° (с 1,0, в диметилформамиде) ..

7.2-D-(трет-Вутилоксикарбониламиноокси)пpoпиoнил-L-тpипtoфил-L-нopлeйцил-L-acпapaгил-D-фeнилглицинa шд,

1,80 г (3,0 ммоль)Н-Тгр-мее-А5р-О-Phg-NH2-HCe и 1,36 г (3,0 ммоль)-БОС-ТЭ-ОАСд-ОРСРв 30 мл диметилформамида обрабатывают в 1,26 мл (9,0 ммоль) триэтиламина. Смесь оставляют на ночь, упаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой Осадок 5 отфильтровывают, полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле. Получают 0,99 г BOC D-OACol-Tnp-NBe-Asp-D-Ph -NHJKOтopый, разлагаясь, плавится при 211-212 0; н| 0,35;R| 0,25; «Зо -22,8 (с 1,0, в диметилформа МИДе). ..

Найдено, %: С 59,10; ri 6,30; N 31,21.

Сз7Н490,о N4 (М 751,85) Вычислено, %: С 59,11; Н 6,57; 5 N 13,04. Пример 10. 1.Ы-трет-Бутилоксикарбонил-Ъ-норвалин-пентафторфениловый эфир. 8,0 г (20 )БОС-Ку01-ОН/ЮСНА с 60 мл эфира и 20 мл 2 н. серной кислоты встряхивают дб полного раст ворения. Эфирный раствор промывают 20 мл 2 н. раствора серной кислоты, сушат и упаривают в вакууме. Оставшееся масло вместе с 3,70 г (20 ммо пентахлорфенола растворяют в 25 мл этилацетата. К раствору добавляют 3,92 г (19 -ммоль) дициклогексилкарбодиимида и смесь выдерживают 1 ч при . Суспензию фильтруют, фильт рат упаривают в вакууме и остаток растворяют в 50 МП н-гексана. Раствор промывают 2 раза (по 20 мл) 5%ным раствором бикарбонату натрия, а затем 2 раза (по 20 мл) водой. Раст вор упари:вают в вакууме. Маслообраз ный остаток кристаллизуют на холоде Получают 6,21 г (81%) БОС-Nva-OPPP. который плавится при 60-62°С,,70 -32,3° (с 1,0, в диоксане) . Найдено, %: ,С 50,06; Н 4,64; F 24,63. Вычислено, %: С 50,14; Н 4,73; F 24,78. 2,Н-трет-Бутилоксикарбонил-Ь-норвалил-Ь-аспарагил- /J - (трет-бутилэфир)-D-фенилглицинамид. 1,60 г (5,0 ммоль) H-Asp-()--D-Phg-NHa (пример 9.2) и 1,91 г (5,0 ммоль) БОС-Nvot-UPPP в 10 мл дйметилформамида обрабатывают 0,0 (5 ммоль) триэтиламина. Смесь оставляют на ночь, затем упаривают в вакууме и остаток обрабатывают эфиром. Получают 2,36 г (87,4%)BOC-Nva -Asp-()-D-Phg-.NH2 который плавит ся при 200-202 С; R 0,75; Л (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 60,08; Н 7,68; N 10,96, C26H4o07N4(M 520,61) Вычислено, %: С 59,98; Н 7,7 N 10,76. 3. Ь-Норвалил-Ь аспарагил-В-фенил глицинамид-гидрохлорид. 2,0 г (3,84 ммoль)ЪOC-Nva-A5p-(0 -D-Phg-NHg обрабатывают 15 мл 4 н. раствора уксусной кислоты в соляной кислоте. Через 1 ч суспензию разбавляют эфиром и фильтруют холодной. Получают 1,52 г (98%)H-Nva-A5p-r-Phg Гидрохлоридплавится,разлагаясь, при 204°С; R 0,15; ( Л р-58 (с 1,0, в диметилформамиде). 4. Н-трет-Бутилоксикарбонил-Ь-три тофил-Ь-норвалил-Ь-аспарагил-О-фенил глицинамид. 1,50 г (3,74 )Н-1Ч а-А5р-Г-РЬ -МНгНСе . и 1,50 г (3,74 ммоль)БОС-Тгр-ОЭи pacTBopWT в 30 мл дймети формамида, добавляют 1,05 мп (7,5 ммоль) триэтиламина. Реакцион,ную смесь оставляют на ночь, затем упаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и фильтруют. Продукт (2,36 г) перекристаллизовывают из 300 мл 80%-ного этанола. Получают 1,54 г (66,2%)BOC-Trp-Nva-Asp-D-Phg-NH2, т.пл. 240С (с разложением); R 0,35; -60,5 (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %:С60,66;Н6,59; N 12,57. . СззН гОвЫб (М 650,71) Вычислено, %: С 60,91; Н 66,51; N 12,92. 5. Ь-Триптофил-Ь-норвалил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид-гидрохлорид. 1,50 г (2,30 ммоль) BOC-Trp-Nva-Asp-D-Phg-NHj обрабатывают 20 мл 4 н. раствора диоксана в соляной кислоте в присутствии 0,77 мл (11 ммоль) меркаптоэтанола. Спустя 30 мин суспензию упаривают в вакууме, твердуй остаток обрабатывают эфиром и отфильтровывают. Получают 1,34 г (99%) H-Trp-Nva-Asp-D-Phg-NH2 НСБ,т. пл. 216°С. (с разложением); R 0,30; (ос,-53,3° (с 1,0, в диметилформамиде). 6. 2-D-(трет-Бутилоксикарбониламиноокси)пpoпйoнил-L-tpиптoфил-L-нopвaлил-Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид. 1,24 г (2,11 ммоль)H-Trp-Nva-Asp-D-Phg-NH2HCEH 0,95 г (2,10 ммоль)ВОС-Г-ОА а-ОРСР растворяют в 40 мл диметилформамиде и добавляют 0,88 мл (6;3 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь оставляют на ночь, затем упаривают и остаток обрабатывают водой и фильтруют, промывсцот водой и эфиром. Продукт (1,40 г) перекристаллизовывают из смеси пиридина, уксусной кислоты и воды, приготовленной в соотношении 20:6:11. Получают 0, 72 г БОС-С-ОЛеа-Тгр -Nva-Asp-D-Ph -KHo, т.пл. 210°С; ,28; об -26,5 (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 58,57; Н 6,20; N 13,17. СзбНдтОюМг (М 737,79) Вычислено, %: С 58,61; Н6,42; N-13,29. При мер.11. 1. Пентафторфениловый эфир 2-L-(трет-бутйлоксикарбониламино)декановой кислоты. К раствору 4,25 г (44,7 ммоль)БОСAde-OH 2,94 г (16,0 ммоль) пентафторфёнола в 40 мл этилацетата, охажденному до , добавляют 2,99 г (14,5 ммоль) дициклогексилкарбодииг1и Реакционную смесь 1 ч перемешиают при комнатной температуре и 1 ч при 0°С. Выпавший осадок отфильтовывают и фильтрат упаривают в вакуме. Оставшееся маслянистое вещество астворяют в 40 мл н-гексана. Растор в делительной воронке промывают раз (по 20 мл) 5%-ным раствором икарбоната натрия в 2 раза (по 20 мл) одой сушат и упаривают в вакууме. статок кристаллизуют на холоде. Поучают 5,82 г (87,5%)BOC-L-Ade-IIPPP т.пл. 45-46«Сг К| 0,85; об -18,1 (с 1,0, в диоксане). Найдено, %: С 55,56 Н 5,96; F 20,89. CziHjgO NF Вычислено, %: С 55,63; Н 6,22; F 20,95. 2. 2-L-(трет-Бутилоксикарбониламино) деканоксил-Ь-аспарагил- Ь -(трет-бутиэфир)-D-фенилглицинамид. 0,96 г (3,0 ммоль)НА&р-()-1)-Ph -NH2(npHMep 9.2) и 1,36 г (3,0 ммол БОС-L-Ade-OPFP растворяют в 10 мл диметилформамида, к раствору добавляют 0,42 мл (3,0 ммоль) диэтиламин Реакционную смесь оставляют на ночь затем упаривают и к остатку добавляют эфир. Суспензию фильтруют и осадок промывает эфиром. Получают 1,53 (86,4%)BOC-L-Ade-Asp-D-Phg-NH2, т.пл. 182-183°С; к1о,70; оС р-27 (с 1,0, в диметилфорТчамиде). Найдено, %: С 62,89 Н 8,66; N 9,44. Сз, М 590,89) Вычислено, %: С 63,02; Н 8,55; N 9,49. 3. 2-Ь-Аминодеканоил-Ь-аспарагйл -D-фенилглицинамид-гидрохлорид. 1,40 г (2,37 ммoль)БOC-L-AdeA5p-D-Ph -NHg обрабатывают 15 мл 4 н. .раствора уксусной кислоты в соляной кислоте. Спустя 1 ч реакционную сме упаривают в вакууме. Твердый остаток обрабатывают эфиром и фильтруют. Получают 1,0 г (89,3%)H-U-Ade-Asp-r-PM -NHa-HCe т.пл. 177-178с; к1 0,35; й,д -58,9 (с 1,0, в диметилформами Де) ... 4.Ы-Ь-трет-Бутилоксикарбонил-М-индформил-Ь-триптофил-2-Ь-аминодеканоил-Ь-аспарагил-О-фенилглициламид0,90 г (1,90 ммоль) H-b-Ade-A5p-D,-NH2HCE и 0,94 гВОС-Тгр(Гог -ОРКР растворяют в 15 мп диметилформамида и добавляют 0,53 мл (3,8 ммоль) тр&этиламина. На следующий день реак ционную смесь упаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и фильтруют, затем пpo 1ывaют водой и эфиром Получают 1,26 г (92,0%)BOC-Trp-(Porj-l -Ade-Asp-D-Ph|-NH2,т.пл. 210С (с разло жейием) ; R 0,45; оС j, -50,5(с 1, в диметилформамиде). Найдено, %: С 62,52; Н.6,81 ; N 11,38. Сэ9Н5209 б (М. 748,89) . Вычислено, %: С 62,55; Н 7,00 N il,22. 5.Ь-Триптофил-2-Ь-аминодеканоил -Ь-аспарагил-В-фенилглицинамий-гидр хлорид. 1,15 г (1,53 ммоль)БОС-Трр-(Гог)-Ь-Ade-Asp-D-Phg-NHo обрабатывают 10 мл 4 н. раствора диоксана в соляной кислоте в присутствии 0,53 мл (7,5 ммоль) меркаптоэтанола. Через 15 мин реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток обрабатывают эфи ром и отфильтровывают. Таким способом получают 0,98 г (98%) H-Tnp-L-WeAsp-D-PMg-NH2-НСЕ Гидрохлорид плавится при 225°С (с разложением) ;К 0,45; .Л р-47,б (с 1,0, в диметилформамиде). 6. Трет-Бутилоксикарбониламино,оксиацетил-Ь-триптофил- -2-Ь-аминодеканоил-Ь-аспарагил-П-фенилглицинамид. 0,85 г (1,24 ммоль) H-Tc.tp-L-Ade-Asp-r-Phg-NHjHCe и 0,55 г (1,24 шюль) ВОС-О Ку - ОРСР(пример 1.9) раст- воряют в 10 мл диметилформамида .в присутствии 0,52 мл (3,72 ммоль) триэтиламина. На следующий день реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток фильтруют, осадок промывают водой и эфиром. Продукт (0,82 г) растворяют в небольшом количестве смеси 10 растворителей и обычным способом осуществляют хроматографию на колонке с силикагелем. Получают 0,42 rBOC-O ey-Trp-L-Ade-Asp-D-Phg-NHg, т.пл. 194-198°С (с разложением); R| 0,35; R 0,25; ос -35,9°(с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %: С 60,54; и 6,87; N 12,16. С40 350|0«Т (М 793,99) Вычислено, %: С 60,51; Н 6,98; N 12,35. Пример 2. 1. Пентафторфениловый эфир 2-D-(трет-дибутилоксикарбониламино) декановой кислоты. Способом, описанным для L-изомера (пример 11.1), получают плавящийся при 45-46с продукт с 75%-ным выходом; R| 0,85; об р +18,1(с 1,0, ,в диоксане) .. 2, 2-0-трет-Бутилоксикарбониламинодеканоил-Ь-аспарагил-(трет-бутилэфир)-D-фенилглицинамид. 1,20 г (3,72 ммоль) H-Asp-(OtBu)-D-Phg-NHg (пример 9.2) и 1,82 г (4,0 ммоль) BOC-D-Ade-OPPP растворяют в 10 мл диметилформамида в присутствии 0,56 мл (4,0 ммоль) триэтиламина. Через 30 мин реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток фильтруют. Получают 1,95 г (88,8%)БOC-AdeA6p-() , который плавится при 156-157С; R| 0,85; Л -47,5° (с 1,0,. в диметилформамиде). Найдено, %: С 63,14; Н 8,60; N 9,56. .Сз, H5007N4 (М 590,74) Вычислено, %: С 63,02; Н 8,53; N 9,49. 3. 2-0-Аминодеканоил-ь-аспарагил-D-фенилглицинамид-гидрохлорид. 1,83 г (3,08 ммoль)BOC-Ade-A5p-()-P-Phg-NH2 обрабатывают 11 мп 4 н. раствора уксусной кислоты в соляной кислоте. Спустя 1 ч реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток фильтруют. Получают 1,45 г (99%)НрAde-Asp-D-Ph -NH2-HCe который плавится при 150-153 С; Н О,,4° (с 1,0, в диметилформамиде). 4.Ы-трет-Бутилоксикарбонил-Ь-триптофил-2-П-аминодеканойл-Ь-аспйрагил-D-фенилглицин-амид, К раствору 1,40 г (2,97 ммоль)Н-Asp-D-Phg-NH2НСе и 1,44 г (3,05 ммоль) БОС-Тгр-ОРГр . в 15 м диметилформамида добавляют 1,26 мл (9,0 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают в течение ноч упаривают в вакууме, остаток на хол де обрабатывают эфиром и суспензию фильтруют. Осадок прогллвают эфиром, затем водой., содержащей небольшое количество уксусной кислоты и чисто водой. Получают 1,72 (80,4%)БОС-Трр-Ade-L.-Asp-O-Plig-Nli2 т.пл. 170°С (с разложением); к 0,50; oi , (с 1,0, в диметилформамиде). Найдено, %:.С 63,39; Н 7,21; N 11,58. C gKf20gti(K 720,84) Вычислено, %: С 63,31; Н 7,27; N11,66. 5.Ь-Триптофил-2-0-аминодеканоил -Ь-аспарагил-О-фенилглицинамид-гидрохлорид. 1,60 г (2,22 )BOC-Trp-D-Ade-A -r-Phg-VUg обрабатывают 15 мл 4 и. растэора диоксана в соляной кислоте в присутствии 0,78 мл (11,1 ммоль) меркаптоэтанола. Через 10 мин реакционную смесь упаривают и остаток фильтруют. Этим способом получают 1,37. г (93,8%)H-Tnp-n-Ade-Asp-r-Pl7 -NHgHCE который, .разлагаясь, плавит ся при 243С; Rf 0,40; ,7® (с 1,0, в диметилформамиде). 6.трет-Бутилоксикарбониламинооксиацетил-Ьт-триптофил-2-0-аминодеканоил-Ь-аспарагил-О-фенилглицин-амид. К раствору 1,30 г (1,98 ммоль)Н-Trp-D-Ade-A6p-D-Ph -NH2-HCe и.0.95 (2,1 ммоль) БОС-Ogey-OPCP(пример 1.9) в 15 мл диметилформамида добавляют 0,84 мл (6,0 ммоль) триэтиламина. На следующий день реакционную смесь упаривают в вакууме. Маслообразный остаток обрабатывают водой. Суспензию фильтруют и остаток промывают водой, содержащей небольшое количество уксусной кислоты. Проду:ст перекристаллизовывают из 80%-ного этанола. Получают 0,96 г (61,2%)BOC-Ogey-Trp-t)-Ade-Asp-D-Phg-4H2,, т.пл. 200-203°С (с разложением); RJ 0,45; сс JD -26,9(с 1,0, в диметилформамиде) . Найдено, %: С 60,50; Н 6,50; N 12,19. C4oH550foNT (М 793,90) Вычислено, %: С 60,51; Н 6,98; N12,35. Формула изобретения Способ получения пептидов общей формулы A-Trp-B-Asp-Phg-NHg где А - 2-(L,D)-(тpeт-бyтилoкcикapбoнилaJУIИнooкcи) ацетил, 2-(L,D)-трет-бутилоксикарбониламиноокси)пропионил;В - метионил, лейцил, норлейцил, 2-амлнодеканоил, или их солей о тличающийС я тем, что тетрапептиды общей форулы: H-Trp-B-Asp-Phg-NHg де В имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соедиением общей формулы А - X де А имеет указанные значения; .; X - пентахлорфенокси- или пентаторфеноксигруппа. Источники информации, принятые во нимание при экспертизе 1. Шредер Э., Любке К. ПепМир, 1967, иды, Ч.1, М., . 116.