Способ получения 9-формилпроизводных пиридо @ 1,2- @ пиримидина или их оптически активных антиподов Советский патент 1986 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к способам получения новых 9-формилпроизводных пиридо- 1,2-а7пиримидина или их оптически активных антиподов, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных производных пиридо fl,2-а пиримидина, обладающих широким спектром фармакологического действия.

Цель изобретения - синтез новых 9-формилпроизводных пиридо 1,2-а1пиримидина, использование которых: позволяет получить биологически активные производные .пиридо 1 ,2-а пиримидин а по более -простой технологии. | Пример 1-8. 10,0 ммоль приведенного в таблице исходного вещества растворяют в 7,3 г диметилформами- да. К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 3,1 г оксохлорида фосфора« Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, 1 ч при .55-60 с и затем 30 мин при .. 06- { азующуюся соль 9- (диметилиминометил -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина без вьщеления гид- ролизуют следующим способом до 9-фор- МИЛ-4-ОКСО-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пи- ридо 1,2-а пиримидина: охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь выливают на лед и 20 .% раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора в интервале 6-6,5. Выпадающие кристаллы отфильтровьшают промывают водой, сушат и кристалли- зуют из приведенного в таблице растворителя . Полученные соединения и их физические характеристики приведены в таблице.

Приме р9. 10,0 ммоль 6-ме- ТИЛ-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пи- ридо- D,2-а пиримидина растворяют в 7,3 г диметилформамида. К раствору при 15-20 С прикапывают 1,55 г оксохлорида фосфора. Затем реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре ,в течение 24 ч. Образующуюся соли 9-(диметилиминометил)-6 метил- -4-ОКСО-6, 7 , 8,9-тетрагндро-4Н-пи- ридо 1 ,2-а пиримидина б.е з вьщеления гидролизуют следующим способом до 9-формил-б-метил-4-оксо- ,6,7,8-тет-- рагидро-4Н-пйридо 1,2-а пиримидина: смесь выливают на 30 г льда и 20 вес./об.% раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора в интервале 6-6,5 Получают 0,96 г продукта. Маточный раствор встряхивают

С 2x10 мл бензола. Объединенные бен- зох1ьные экстракты сушат безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют и через остаток пропускают этанол. Получают 0,44 г продукта, общий выход которого 73%.

Вычислено, N 14,57еС,о Н„Ы,0,

Найдено, % И 14,51.

Прим

%: С 62,49; Н 6,30;

С 62,74; Н 6,41

е р

г хлорида

5

0

5

10. 10

3-этоксикарбонил-6-метил-9-(диметил- иминометил )4-оксо-6,7,8,9-тетрагид- ро-4Н-пирида I,2-а пиримидина растворяют в 80 мл воды и раствор перемешивают при 60 С в течение 3 ч. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Полз чают 7,4 г (93%) 9-формил-З-этоксикарбо- нил-6-метил-4-рксо-1,6,7,8-тетрагид- ро-4Н-пиридо ,2-а пиримидина, После перекристаллизации из этанола соединение плавится при 130-132°С.

Вычислено, %: С 59,02; Н 10,51; N 6,06,.. .

I

с.н.жо,,

Найдено, %: С 58,87; Н 10,53; 6,26.,

Пример II

2,1

8 г

6-метил-

2,3-(1-метил-Триметилен )-4-оксо- -6, 7 .8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина растворяют в 7,3 г диметилформамида. К реакционной смеси при 15-20°С и перемешивании прикапывают 3,1 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин. Образующийся хлорид б-метил- -9(диметилиминометил )-2,3-(1-метил-триметилен )-4-оксо-6,7,8,9-тетрагид- ро-4Н пиридо I,2-а пиримидина перера- батьшают без выделения следующим способо м: реакционную смесь вьшивают на 50 г льда и перемешивают 15 мин

причем гидролизуют до 6-метил-9-(диметил амин оме тилен )-2,3-(1-метил-три- метилен )-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро- -4Н-пиридоГ1,2-а пиримидина о 20 вес«7 /об./; раствором карбоната натрия устанавливают рН реакционной смеси

равное /, Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 1,18 г (46%) 6-метил-9-фор- мил-2,3-(1-метил-триметилен )-4-оксо-

,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина.

Пример 12. 3,28г (+)-6-ме- тнл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а.1пиримидина ( о( +133, С 2, метанол) растворяют в 14,6 г диметилформамидзо К реакционной смеси при- 15-20 с добавляют 3,06 г оксо- хлорида фосфора. Реакционную смесь выдерживают 24 .ч при комнатной температуре и затем выпивают на 60 г мелкоколотого льда. 20 вес.% раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора в интервале 6,5-7,О„ Разделенную реакционную смесь экстрагируют 3x30 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, затем бензол отгоняют. К остатку добавляют 15 мл диэтилового эфира. Выпадающие кристаллы отфильтровьшают, промывают ди- этиловым эфиром и сушат. Получают 1,5 г (40%) (+)-9-формил-6-метил-4- ,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а1пиримидина, который плавится при 102-104°С (° +25°; С 2, метабол)

Пример 13. 23,6.г {+)-3- -этоксикарбонил 6-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-циридо 11,2-а пиримидина. ( +122, С 2, этанол ) растворяют в 73 г диметилформ- амида. К раствору при 15-20°С добав- ляют 30,6 г оксохлорида фосфора Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре„ Затем реакционную смесь выливают на 300 г мелко- колотого льда и 20 вес./об о % раствором карбоната натрия устанавливают рН 7. Раствор экстрагируют 4x100 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводн-ым сульфатом натрия, затем отгоняют бензол. Оставшееся масло растворяют в 130 мл Г 0,5 н.раствора соляной кислоты и перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при . 20 вес./об.% раствором карбоната натрия устанавливают рН двухфазной реакционной смеси равной 5. Затем реакционную смесь встряхивают с 1x100 и 2x50 мл бензола, Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия. Бензол отгоняют и к остатку добавляют 40 мл диэтилового эфира и 10 мп петролей- ного эфира Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат

Получают 17,2 г (б5%) (+)-3-этoк- cикapбoнил-6 мeтил-9-фopмшl-4-oкco- -l ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридоС1,2-аЗ пиримидина. Соединение очищают мето

дом колоночной хроматографии (сили- кагель), после чего оно плавится при

93-94 С (сЧд +39°; С 2, метанол).

Пример 14. 5,0 ммоль 3- -этил-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тет- рагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина растворяют в 3,65 г диметилформамида К реакционной смеси добавляют при 15-20°С 1,5 г оксохлорида фосфора. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, ч при 55-60 С и полчаса при 90°Со Образукнцуюся соль 3-этил-9-диметилиминометил-2,6-диме- ТИЛ-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пи- ,2-а1пиримидина без выделения гидролизуют следующим способом в 3- -этил-9-формш1-2,6-диметил-4-оксо- - 1,6,7,8-тетрагидро -4Н-пиридо 1 ,2-а пиримидине: охлажденную реакционную смесь вьшивают на 15 г льда и 20 вес./об.% раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора в ин- . тервале 6,0-6,5. Выпадающие кристал- ,лы отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0,85 г (72,5%) кристаллического вещества, которое после перекристаллизации из этилацетата плавится при 114-116°С.

Вычислено, %: С 66,60; Н 7,86;

И 11,86.

,. .С 66,64; Н 7.74;

N

Найдено, 11,96о

Пример 15. 5,0 ммоль 6-ме- тил-4-оксо-2-пиперидина-б ,7,8,9-тет- р агидро-4Н-пиридо L1,2-а пиримидина растворяют в 3,65 г диметилформамида К реакционной смеси при 5-20°С до- бавляют 1,5 г оксохлорида фосфора. Смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре и затем вьшивают на 20 г льда, 20 вес./об.% раствором карбоната натрия устанавливают значение рН 6,0-6,5. Нейтральный раствор экстрагируют 2x30 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сул ьфатом натрия, растворитель отгоняют. Через остаток дистиллируют этилацетаТо Маслянистое вещество протирают с петролейным эфиром.

Получают 0,6 г (43%) 9-формил-6- -метил-4-оксо-2-пиперидил-1,6,7,8- -тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-аТпиримидина, который после перекристаллиза- ции из этанола плавится при 206-207ч.

Вычислено, С 65,43; Н 7,69; N 15,26.

C.sH.NgO,

Найдено, %: С 64,84; Н 7,74; и 1.5,40.

Пример 16. 10,0 ммоль 3- -этоксикарбонилэтил-6-метил-4- оксо- -6,7,8,9-тетрагидро-4Н пиридоС1,2-а пиримидина растворяют в 7,3 г диме тилформамида. К реакционной смеси ,гфи 20 С прикапьюают 3,1 г оксохлори- да фосфора. Затем смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 2 ч . при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и вьшивают на 30 г льда 20 весо/об,% раствором карбоната натрия устанавливают значение рН 7 Выпадающее кристаллическое вещество после охлаждения отфильтровьтают и промывают водой.

Получают 2,2 г (79%) 3-этоксикар- бонш1этил-9-формш1-6-метил-4-оксо- -6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина, который после перекрис-о таллизации из этанола плавится при II2 C.

Вычислено,-%: С 61,63; Н 6,30; W 9,58.

. .O

Найдено, %: С 61,62; Н 7,02; N9,51.П р и. м е р 17. Описаннь1м в примерах 1-8 способом получают из 3-этоксикарбонил-4-оксо-4,6,7,8-тет- рагидрЬ-пирроло- 1,2-а пиримидина 3-этоксикарбонил-8-формил-4-оксо- -4,6,7,8-тетрагидропирроло 1,2-а1-пиримидин. После перекристаллизации из этанола он имеет точку плавления 190°С. Выход 75%.

Вычислено, %: С 55,93; Н 5,12; N 11,86.

Сц Н,„АО

Получено: %: С 55, 5,02; W 11,64.

Пример 18. Описанным в примерах 1-8 способом получают из 3-этоксикарбонил-4-оксо-4,6,7,8,9,10- -тетрагидро-азепино С1,2-а1пиримидина З-этоксикарбонил-1О-формил-4-оксо- 4,6, 7,8,9, l 0-гексагидро-азепйно 1,2- а -пиримидина.

После перекристаллизации из этанола он имеет точку плавления 85 Со Выход 49%.

Вычислено, %: С 59,08; Н 6,10; И 10,60.

н

Получено: %: С 59,35; И 5,96; Л 10.67.

Пример 19. Работают по методике, описанной в примерах 1-8, однако в качестве исходного йещества применяют 2,3-триметилен-7-ме тил-4- -оксо-6, 7 ,,8, 9-тетрагидро-АН-пиридо- ,2 а1пиримидин. Получают 2,3-три- метштен-7-метил-9-формил-4-oкco- - 1 , 6 ,, 7 , 8-тетрагидро-4Н-пиридо11,2-аj 0 пиримидин с выходом 25 %, который после вьщеления на хроматографичес- кой колонке на окиси алюминия 3 (про- мь гока бензолом) плавится при 137 С.

5 Вычислено, %: С 67,22; Н 6,94,; N 12.06

С„ H,

Найдено, %: С 66,95; Н 6,85; N 12,20.

Q Пример 20. 10,0 ммоль 2,3- -тетраметилен-4-оксо-6,7,8,9-тетра- гидро 4Н-пиридо 1,2-а пиримидина , растворяют в 7,3 г диметилформамида

и при 15-20°С обрабатывают 3,1 г 5 .фосфороксихлоридом. Реакционную смесь в течение 2 ч перемешивают при 60 С и в течение 1 ч на кипящей водяной бане затем охлаждают и выпивают на 30 г льда. Значение рН полученного Q раствора посредством 20%-ного водного раствора карбоната натрия доводят до 7,0. Выделившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промьшают водой и затем высушивают. С 67%-ным выходом получают.2,З-тетраметилен-9- формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро- -4Н-Ш1РИДО11,2-а7 пиримидин, который после вьщеления на хроматографичес- кой колонке на кизельгел.е. 60 (Мерк, 0,2-0,5 мм) (промывка бензолом) пла-, вится при 160-161°С.

Вычислено, %: С 67,22; Н 6,94; N 12,06.

С,з Н „-N,0,

Найдено, %: С 67,14; Н 6,87; К 11,94.

Пример 21 о Работают по методике, описанной в примере 21, однако в качестве исходного вещества применяют 2,З-тетраметилен-6-метил- -А-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пири- доГ|,2-а пиримидин. С 53%-ным выходом получают 2,3-тетраметилен-6-ме- ТИЛ-9-ФОР1ЧИЛ-4-ОКСО-1,6,7,8-тетрагид- рО 4Н-пиридо 1,2-а пиримидин, которьй плавится при .

Вычислено, %: С 68,27; Н 7,36; N 11,38.

Ci.H,gW,0,

0

5

Найдено, %: С 67,95; Н 7,23; ИИ,55..

Пример 22. К смеси 0,9 г

(о,01 моль) анилина и 5 мл 1:1 раз- ,|йавленного водного раствора соляной кислоты при и перемешивании медленно прикапьгеают раствор 0,7 г

(о,01 моль) нитрита натрия в -5 мл воды. Затем в реакционную смесь по частям вводят 6,0 г твердого ацетата натрия, далее при интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляют раствор 2,5 г (0,01 моль) этилового эфира 9-формил- 6-метил-А-оксо- -1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо I,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты в v 20 мл ацетона. Реакционную смесь при 0-5 С перемешивают в течение 3-4ч и затем при пониженном давлении отгоняют ацетон. Оставшийся водный раствор встряхивают с 3x10 мл хлороформа Объединенные органические фазы оснЬвтельно вст ряхивают с 30 мл воды. После отделения органическую фазу сушат над прокаленньш сульфатом натрия и

5 упаривают в вакууме. Остаток пере- кристаллизовьшают из этанола и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 90- над фосфорным ангидридом. Получают 0,7 г (20,8%) этилового эфира

to 9-(фенилгидразоно ) -6-метш1-4-оксо- -6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридоС 1,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты, который плавится при 138-139.

15 Использование 9-формилпроизводных пиридо 1,2-а пиримидинов в синтезе, ценных биологически активных соединений ряда пиридо 1,2-а пиримидинов позволяет получать целевые продукты

20 в кристаллическом виде, что упрощает технологию за счет исключения трудоемкости процесса - кристаллизации маслообразного продукта.