N-(ФЕНИЛИЗОПРОПИЛ)-3,3-ДИФЕНИЛ-2-ПРОПЕНИЛАМИН ИЛИ ЕГО СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ СИМПАТО- И АДРЕНОЛИТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ Советский патент 1995 года по МПК C07C211/00 A61K31/13 

Предлагается новое, не описанное в литературе соединение N-(фенилизопропил)-3,3-дифенил-2-пропениламин формулы I: или его соли, которые обладают биологической активностью, в частности проявляют симпато- и адренолитическую активность и могут поэтому найти применение в медицине.

В патентной и технической литературе широко описан N-(фенилизопропил)-3,3-дифенил-2-пропиламин(дифрил, прениламин, коронтин, сегонтин), который проявляет симпато- и адренолитическую активность. Данное соединение является ближайшим структурным аналогом соединения формулы I и отличается от него наличием двойной связи в дифенилпропионовой цепочке.

Дифрил не растворяется в воде, в результате чего его эффект наступает позже, он оказывает неблагоприятное действие на центральную нервную систему, противопоказан при нарушениях сердечного ритма.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм путем синтеза вещества более активного, обладающего специфическим действием и хорошей активностью, что позволяет применять его в случаях, при которых дифрил менее эффективен или противопоказан.

N-(Фенилизопропил)-3,3-дифенил-2-пропениламин (I) получают восстановлением соответствующего амида формулы II гидридом алюминия. В свою очередь, не описанный в литературе амид формулы II получают конденсацией фенилизопропиламина формулы III и хлорангидрида 3,3-дифенилакриловой кислоты формулы IV в присутствии пиридина
Схема реакции:
+C-C^СоедиI

В ИК-спектре амида формулы II присутствуют полосы поглощения, подтверждающие его структуру: 3380 см^-1 ( N-H ); 1680 см^-1 ( -C ); 1650 см^-1 ( C=C ); 1605 и 1580 см^-1 (С=С аромат).

После восстановления амида формулы II в ИК-спектре амина формулы I отсутствует поглощения амидного карбонила (при 1680 см^-1), имеют- ся полосы поглощений N-H -группы (3300 (см^-1), C=C -связи (1660 см^-1), ароматических колец (1610 и 1580 см^-1).

Чистота амида формулы II и амина формулы I проверена тонкослойной хроматографией (ТСХ) на окиси алюминия второй степени активности, элюент бензол-ацетон (4:1) под действием паров йода на пластинке проявляется одно пятно.

Обычными приемами из N-(фенилизопропил)-3,3-дифенил-2-пропениламина получены его соли: гидрохлорид, гидробромид и малеат. Последний (по сравнению с гидрохлоридом, гидробромидом, а также с дифрилом) хорошо растворяется в воде.

П р и м е р. ИК-спектры сняты на спектрометре UR-20 в вазелиновом масле.

1. N-Фенилизопропиламид-3,3-дифенилакриловой кислоты формулы I.

К 23,3 г (0,1 моль) хлорангидрида 3,3-дифенилакриловой кислоты формулы IV в 150 мл абсолютного бензола при комнатной температуре прикапывают смесь 13,5 г (0,1 моль) фенилизопропиламина формулы III и 7,9 г (0,1 моль) пиридина в 150 мл абсолютного бензола. Смесь кипятят 6 ч, добавляют разбавленный раствор соляной кислоты (1:10) до рН 2-3. Бензольный слой отделяют, промывают 10%-ным раствором карбоната натрия до рН 9-10, затем водой.

После отгонки бензола амид кристаллизуют при стоянии или из петролейного эфира. Перекристаллизацию проводят из смеси бензол-петролейный эфир (1:2), т.пл. 119-120^оС, выход 298 г (87,4%), Rf 0,69.

Найдено, C 84,62; Н 6,98; N 4,31.

C₂₄H₂₃NO
Вычислено, С 84,42; Н 6,79; N 4,11.

ИК-спектр, см^-1 3380 ( N-H ); 1680 ( -C); 1650 ( C=C ); 1605- b 1580 ( C=C аромат).

N-(Фенилизопропил)-3,3-дифенил-2-пропениламин.

К эфирному раствору 0,9 г (0,05 моль) гидрида алюминия при температуре -2-0^оС прибавляют по каплям 6,8 г (0,02 моль) N-(фенилизопропил)амида 3,3-дифенилакриловой кислоты, растворенного в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Продолжают перемешивание при этой температуре 6 ч. Образовавшийся комплекс и избыток гидрида алюминия разлагают 30 мл 5%-ного раствора едкого натра. Осадок отфильтровывают, промывают 100 мл бензола, фильтрат отгоняют и оставшееся масло перегоняют в вакууме, т.кип. 238-141^оС/2 мм рт.ст. выход 5,8 г (89,2%), Rf 0,78.

Найдено, C 88,17; Н 7,48; N 4,10
С₂₄Н₂₅N
Вычислено, C 88,02; H 7,68; N 4,28.

ИК-спектр, см^-1: 3300 ( N-H); 1660 ( C=C ); 1610 и 1580 ( C=C аромат).

Гидрохлорид N-(фенилизопропил)-3,3-дифенил-2пропениламина.

Осаждают смешением эфирных растворов основания I и хлористого водорода, выход 96-98% т.пл. 183-184^оС (из абсолютного ацетона).

Найдено, N 3,88; Cl 9,36.

С₂₄H₂₅N^.HCl
Вычислено, N 3,85, Cl 9,74.

Гидробромид N-(фенилизопропил)-3,3-дифенил-пропениламина.

Осаждают смешением эфирного раствора основания I и 40%-ного водного раствора бромистого водорода, выход 94-95% т.пл. 167-168^оС (из абсолютного ацетона).

Найдено, N 3,34; Br 19,67.

C₂₄H₂₅N^.HBr
Вычислено, N 3,43; Br 19,62.

Малеат N-(фенилизопропил)-3,3-дифенил-2-пропениламина.

Осаждают смешением эфирных растворов основания 1 и малеиновой кислоты, выход 95,0% т.пл. 142-143^оС (из абсолютного ацетона).

Найдено, N 3,56.

C₂₄H₂₅N^.C₄H₄O₄
Вычислено, N 3,15.

Все полученные новые соединения обладают сходной биологической активностью, но гидрохлорид I, который проявляет самую высокую эффективность, был подвергнут более подробному исследованию.

Проводят сравнительное изучение проницаемости через ацетилцеллюлозную мембрану гидрохлоридов 1 и дифрила методом равновесного диализа. Установлено, что для соединения I равновесие достигается через 50 мин, а для дифрила через 160 мин.

В соответствии с этим симпатолитический эффект у N-(фенилизопропил)-3,3-дифенил-2-пропениламина на пятой минуте после введения составляет 95% а у дифрила 71%
Фармакологические свойства гидрохлорида N-(фенилизопропил)-3,3- дифенил-2-пропениламина были исследованы в опытах как на целых животных, так и на изолированных органах. В качестве контрольного вещества используют широко применяемое в медицинской практике лекарственное средство дифрил.

Для оценки адренолитической и симпатолитической активности используют метод регистрации сокращений изолированного семявыносящего протока крысы в ответ на трансмуральное электрическое раздражение и на введение адреналина в концентрации 1,10^-6 г/мл. Гидрохлорид I и дифрил испытаны в концентрации 0,01 и 0,05 мкмоль/мл.

Установлено, что гидрохлорид I, подобно дифрилу, оказывает выраженное и длительное симпато- и адренолитическое действие (см.табл.1). При этом симпатолитическое действие гидрохлорида I развивается намного быстрее, чем действие дифрила.

Другой особенностью гидрохлорида I является то, что он в отличие от дифрила в большинстве опытов вызывает усиление спонтанных сокращения семявыносящего протока крысы. В опытах на белых мышах-самцах проводят сравнительное исследование гидрохлорида I и дифрила на продолжительность гексеналового сна. Гексенал вводят внутрибрюшинно в дозе 75 мг/кг через 60 мин после внутрибрюшинного введения испытываемых гидрохлорида I и дифрила. О наступлении сна судят по потере рефлекса направления.

Как видно из табл.2, гидрохлорид I в дозе 1 мг/кг не оказывает влияния на продолжительность гексеналового сна у мышей, а то время как в этих же условиях эксперимента дифрил вызывает удлинение гексеналового сна. Под действием гидрохлорида I в дозе 3 мг/кг наступает значительное укорочение гексеналового сна. Дифрил в этой дозе не приводит к достоверному изменению продолжительности гексеналового сна.

Острую токсичность гидрохлорида I и дифрила изучают в опытах на белых мышах (18-22 г). Вещества вводят внутрибрюшинно, на каждую дозу использовано по 6 животных LD₅₀ гидрохлорида I, высчитанная по Литчфильду-Уилкоксону, равна 125 (102,4-152,5) мг/кг LD₅₀ дифрила 99 (79,2-123,7) мг/кг.

Таким образом, новые соединения проявляют симпато- и адренолитическую активность.

N-(Фенилизопропил)-3,3-дифенил -2-пропениламин формулы

или его соли, обладающие симпато- и адренолитическими свойствами.