36 аминоацетильной, оксиалкильной {С|-Cj) , диалкил (С|-С.7г) аминоэтильной или сульфоалкильной () груп пой, или их соли способом согласно иг-обретению, заключающийся в том, что соеданение общей формулы .$ н,и-т-Г П .иуД-. где у имеет вышеуказанные значения, или его соль подвергают взаимодейстВИЮ ссоединением общей формулы ег-З-вНайоон где RJ имеет абвиеуказанные значения; Х - атом кислорода, серы или защищенная иминогруппа, в среде растворителя при тёйпературе от О до в присутствии конденсирующего средства, такого как дизамещен ный карбодиимид., азолидИ новое соединениё, или в присутствии дегидрирующего агента, такого, как хлЬрангидрид фосфорной кислоты, и, если йеобходимо, удаляют иащитнута группу аминогруппы и выделяют целевой приду кт в свабодйбм виде или -в вийё сол В случа ях, когда X - й1Йий6группё1, желательно до ацилирования эту иминй группу 3защитить легко удалйен ой защйтной группой, протонбвбй, трет.-бутоксикарбониЛьной, трйхлорэтоксйкарбонйльйбй и другими группами. Реакций ацилирования может быть эффейТИвно проведена в растворителе. В качестве последнего исполёзуют обычные растворители или их смеси при у&йЬвйи, что эти растворители не йешаюТэТоЙ реакции, йапример такие, как вода, ацетой, тетрагидрофуТраж, ййЪксан, ацётднйт1Ьйл, зслороформ дихлорметан, дихлорэтилен, пиридин, да1 этилани 1ин, дйметилсульфбйййаГ При использований соединения каРбоновой кислоты общей формулы {щ ) в виде свободной кйсл&ты или сйлй совместно с ними применяют кондёнсирующий реагент« В качестве последнего берут двузамещёййыё карбодаймйды, например N,Ы-дициклогексилкарбодиимид, соединения азолида, йатфимер Ы,Н-карбонилимидйзап, а также дегад рирующие соединейия, например хлораяги, фосфорной -кислЬТы. КогДа ; в результате реакции образуется кислота, И реакци6нную систёк для нейт рализации ее вводят основание, например гшифатйческие, арома.тические или гетероциклические азотсодержащие основ айия, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, в частности триэтиламин, Н,М-диметиламин, N-этйлморфолин, пиридин, карбонат натрия, карбонат капия. Двууглекислый наТрий двууглекислый калий. При испопь обаНИИ дегидрирующего агента необходимо исключить из раствора воду. Иногда желательно проводить реакцию по этому способу в атмосфере инертного газа, например азота, для исключения влаги. Полученное в результате реакции соединение общей формулы (J, ) при необходимости подвергают обработке для удаления защитной группы и затем обычной обработке с целью выделения и очистки. При защите иминогруппы ИСХОДНОГО продукта общей формулы (П ) протоном, высвобожденным из кислоты, соединение со свободной иминогруппой общей формулы ( И. ) получают только путем смещения значения рН в сторону щелочей.при очистке. При защите иминогруппы ацильной группой применяют рбычйый способ дезацилирования для этой группы. в п)Е йводимых ниже примерах смолы с фирменным наименованием Амберлит представляют собой продукты, изготовленное фирмой Ром энд Хэнс (США), все температуры не откорректированы и все проценты даны как весовые/ заисключением особо упомянутых сл ЧйбВ; Структура полученных соединений подтверждена ПМР-спектрами. Все спёкТры сняты при использований спектрометра модели Вариант НА-100 С100 МГЦ) или Вари ант Т-6 ОV / (60 МГЦ) . В качестве BHSTpeijHero.или наружйого эталона применяют тетрамётйлсйлан и все значения приведены в част.ях на 1 тис.,. . . Пример 1 (контрдльный). Получение 2- оксбтиазой- 4-у ксусйой кислоты.- ; :;:::- -7 .. : ; . . .. . , : ..., . 1). Этиловый Эфир 2-оксотиазояj-4 yKCyCHQ ;КИСЛОТЫ.: .Смесь ;,1 гО-Штилрй ого эфира тиокарбаминбвой кислоты, 1 г этйл-4-бромацетоацетата и 1 №i диметилацетаьтда- выдерживают при комй-атйой температуре; в 16 ч.- К этой сме-: ей затем добавляют 4р мл этилацетата образовавш5Л ося смесь промывают ззодЬй (40 Ш X 3) и рбеэвожйвают. Затем растворйтель дистиллируют и остаток: йьайушйваЮТ до образования кристаллов. Полученную кристаллическую Массу растирйот в порошок вместе с эфиром и фильтруют отсасыванием. При этом способе выход указанного вЁяаё соединейия составляет 1,07 г (57%);т.пл. 106-110 С. ИК-crieKTp (KBr), см 1745, 1655, 2) 2-ОксотиазЬл-4-уксусй:ая кислота. ,; - . , / ..-;. ,, .. В смеси 5 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия и 5 мл тетрагйдрофурана растворяют 0,83 г кристаллов, получейных описанным выые способом, и 6бразо:5авшййся раствор выдерживают в хслрдйльнике S течение 3 дней. Затем дистиллируют тетрагидрофуран в еакуупю и рН полученйрго остатка Доводят до 2,5 концентрироьанной фос.форной кислотой, после чего его экс рагируют смесью этилацетата и тетра гидрофурана в соотношении 1:1 (5 МП зс 2) . Полученные органические слои отстаивают, обезвоживают и пов шают далее их концентрацию сушкой в вакууме. К остатку прибавляют эфир и натирают внутреннюю стенку сосуда после чего выделяются кристаллы. Последние восстанавливают фильтрова нием. При этом способе выход соедин ния, указанного в заголовке, состав ляет 0,39 г (55%), т.разл. 112с. ИК-спектр (КВг), см 1725. Пример 2 (контрольный). По лучение 2-тиокарбонилтиазол-4-уксус Hofi кислоты. 1) Этиловый эфир 2-тиокарбонилтиазол-4-уксусцой кислоты. В 25 мл воды растворяют 6,2 г ди тиокарбоната аммония и к полученном раствору прибавляют 11,8 г 4-бромац тоацетата. За выделяемой при этом теплоты реакции температура раствора становится равной примерно . Эту смесь сначала перемешиваю в течение 1 дня при комнатной темпе ратуре, а затем в течение. 2 ч при 90-100 С. После охлаждения полученную реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным йодным раствором хлористого натрия и высушив.ают Затем растворитель дистиллируют и остаток растирают в порошок при добавлении к эфира, после чего из него, выделяют кристаллы. Последние восстанавливают фильтрованием и промывают водой. При этом cifioco6e йыхоя указанного вьане соединения составляет 2,5 г (22%). ИК-спектр (КВг), CM Vl732. 2) 2-Тиокарбоиилтиазол-4-уксусная кислота. В 19,24 мл 1.н.водного .раствора гидроокиси натрия растворяют 1,68 г кристаллов, полученных способом, описанным в п.1, и образовавшийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. рН полученной реакционной смеси доводят до требуемого значения концентрированной фосфорной кислотой, после чего производят экстракцию.этйлгщета том (60 мл X 45. Образовавшиеся крис таллы отстаивают, обезвоживают и концентрируют, в вакууме. К остатку добавляют эфир и полученной смеси дают отстояться, после чего из нее выделяются кристаллы. З.тем последние восстанавливают при помощи фильт рования всасыванием. Выход упомянуто го выше .соединения при описанном способе составляет 1,42 г (98%), т.разл. 155-157 0. Пример 3 (контрольный). Получение 2- №О1НОтиазол-4-уксусной кис лоты . 1) Этиловый эфир 2-аминотиазол-4-уксусной кислоты. к перемешиваемому раствору 42 г этил-4-бромацетоацетата в 200 мл метанола добавляют 18,5 г тиомочевины и перемешивают с последующей выдержкой при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь .концентрируют в вакууме, остаток выливают в смесь Юр мл этилацетата и 100 мл воды и. переме-. шивают в течение 30 мин. Водный слой отделяют и доводят рН до 8 добавлением 10%-ного раствора кислого карбоната натрия. Раствор экстрагируют этилацетатом (2 к 100 мл), Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют досуха. Кристаллическую массу растирают со смесью метанола, эфира и н-гексана (1:1;1). Получают вьпиеназванный продукт, выход его 35,8 г, т.пл. 90-91 С. ИК-спектр (KBf), см-: 1712, 1622, 1520. 2) 2-Аминотиазол-4-уксусная кислота. 11,72 г 3-этил-2-аминотиазол-4-ацетата добавляют к 75,5 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору приливают 300 мл воды и подкисляют уксусной кислотой. В.ыделившиеся кристаллы отсасывают. Выход кристаллов 2-аминотиазол-4-ацетата 8,2 г. ИК-спектр (КВт), см: 1630, 1590, 1370. Пример 4. Соединения, перечисленные в Табл.1-7, приготовлены при помощи приведенных ниже одного или нескольких методов 1-3. Метод 1. В 4 мл тет{)агидрофурана растворяют 0,159 г (1 ммоль) 2-оксотиазол-4-уксусной кислоты, 0,15 г (1 ммоль) Ы-оКСисукцийимида и 0,206 г дициклогексилкарбодиимида. .Полученный раствор перем ешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь фил-ьтруют всасыванием для удаления из нее осадка N,N-дициклогексилмочевины. Фильтрат постепенно вводят в раствор 1,2 ммоль 7-амино-З-(азотсодержащий гетероциклический тиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,15 г (1,5 ммоль) триэтиламиНа в ij мл дихлорметана, полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем производят дистилляцию всасыванием из смеси, к остатку добавляют воду, после чего рН полученного раствора -Доводят о 2,5 путем, добавления к нему концентрированной фосфорной кислоты. Образовавшийся раствор экстрагируют при помощи этилового эфира уксусной кислоты (3 X 60 мл), экстракт промывают водой и высушивс1ют, после чего повышают его концентрацию путем фильтрования всасыванием. Полученный осадок перемешивают с эфиром и образовавшуюся при этом смесь йёкЫсброё время выдерживают. Осадок собирают фильтрованием, получая при этом (2-оксотиазол-4-ацетамидо)-3-(азотсодержащий гётербцйклйвеский тиометйл)-З-цафем-4-карбоновую кисло ту. Метод 2.: 1)В 10 мл диметилформамида paicTB ряют 0,4 г (2 ммоль) хлоргидрата 2-ги« нотиазол-4-уксусной RSfeJfcSrbi, 2,2 ммоль N-гидроксисукцинимида и 0,412 г (2 ммоль) дициклогексилкарбо диимида. Полученный paeftSbgrsaSeptaBeuot при ком)атной температуре 3ч, после чего филь1 руют, получая при этом осадок Н,1Г-дициклогексилмочеви ны. - , - . ;-- 2)Полученный фильтрат постепенно добавл яю1Т к раствору 2 ЬФЮЛЬ 7-амино-3-( азотсодержащий гвтёроциклйчв зкий тиометйл)-3-цефем-4-карбоновоЙ кислоты и 0,404 г (4 ммоль) триэтиламина, растворенного в 20 мл дихлорметана. Полученный раствор перемешивают в течение 24 ч при комнатЕЮЙ feMnepafypfe; а згГтём дйстйлШруют в вакууме, рН остатка доводят до 7 добДВЛёНйём к нему 10%-нбго вЩнбго раствора двууглекислого натрия. Образовавшийся -раствор хромат о графи руют на колонне полистирбльной сялолы { Амберлит )САД-4 ) , после чего проявляют его сначала ёодЪЙ; i 1г1тём 5%-ным этанолом. Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и-сушат сублимацией, получая при этом соответствующий (2-аминотиазол
VS
ЯК-a-CHjeoKH
8
т а б л и ц а 1
б.
«.-йНавД Л
8 Вф.
4., СООМ -4-ацетамидо) -3-(ацетоксиметил или азотсодержащий гетероциклический тиометйл)-3-цефем-4-карбоксилатный натрий. Метод 3. К 3 мл хлорангидрида . фосфорной кислоты добавляют i3,35 г 2-тиокарбонилтиазол-4-уксусноЙ кислоты и полученную при этом смесь на- гревают 15 мин при 80-90 С до получения однородного раствора, после чего избыток хлор нгйдрида фосфорной кйслбты Дистиллируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 5 мл ацетона и образовавшийся раствор прикапывают к раствору из 2 ммоль 7-аминбцефалоспоранрвой кислоты или 7-аминр-3- (чзотсодержаиций гетероциклический тиометйл)-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 6 МП ацетона и 10 мл воды, рН кЪторОго доводят до 6,8 приливаййём 10%-ного водного раствора двууглекислого натрия, причем при поддержании значения рН от б до 7 раствор перемешивают, охлаждая его льдом и одновременно добавляя к нему 10%ный водный раствор двууглекислого натрия. После дополнительного перемешивания в течение еще 2 ч полученную смесь дистиллируют путем всасывййия, уДаляя из нее ацетой, и остаток хроматографируют на колонне полистирольной смолы {Амберлит ХАД2), после чего проявляют его водой. Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и сушат сублимацией, полурая при этом сос)тветств5 ющую 7-f2-(2-тиокарбонилтйазол-4-ацетамидо)-3-(ацетоксиметил или азотсодержащий гетероциклический тиометйл)-3-цефем-4-карбоновую кислоту.
-- -NHCH
« Sis«g a « NP 4S.j-« w n: sfcJi ss « - sa e B«
2-SCHjCONH Н
.. „...,,v, ,„1
3-CHj-CO- оН
1785
1786 в 5%-ном t acTBO e1780 NaHCO. 253 нм (1,28 -lO)
s
dH2( ., .. - ,
4 2-метил-1/3,4-OKca-дйаэол-5-тиоВодород
2-Метил-1,3,4-тиадиазол-З-тио
1,3,4- Cp диaзoл-5-тиo7 1,2,3,4-Тетразол, -5-тио
Г il
НК-L-dHjClOKH-T-f
8 2-Ме,тил-1,3,4-оксадиаЗОЛ-5-ИЛ14 5-Метилтиазол-2-ил Натрий 258
10
667139
:Таблица 2
...Зд ,- NjAiH2R5
COOM
1784
1786
То же
1780 -
COOM
Натрий 258 (1,56-10)1763 244 (1,22 - 10)1785 этанол (1,)1758
11 15 4,5-ДиметилоксазолТо же -2-ил Натрий 259 16 1,3,4-Триаэов-2-ил 17 1,2-Димвтил-1,3,4То же 250 -триаэол-5-ил
18 1-Метилимидазол-2-ил
191,3,4-Тиадиазол- ил
201-Мётил-1,2,3,4-тетра | 1 ЗОЛ-5-ИЛ
21 2-Метил-1,3,4-тиадиа t ЗОЛ-5-ИЛ
HN.
а I
,С011Н-О«
То же 261 (1,61 10)
23-ЫНСООСН
3
SCHjCHjOCOCHj - -260 (1,68 10)
28
-SCHjCOOCgHs ,- -261 (1,75-10 )
29
тт
-CHj-CO-W о Натрий 260 (1,73 10)
30
667139
12
Продолжение табл.3
250 (1,57..10)1758
267 ()1763
260 (1,4810)1763
1763
Таблица 4
«г-К.. S-«4
О Т
соом
1760
1973
1763
47
Продолжение табл.4
1760
5
doMH-j-r f-f
НН«-СН Натрий 259 {Ijee-lO) -CHjCOONa
4
49
-ососн.
50 1-Метил-1,2,3,4тетразол-5-илтио Формула изобретения
Способ получения производных цефалоспорина общей формулы
,
.H(0 iH1 N
yJ-dHaY
А-и.
г
(Г)
соон
где R
- азот водорода или С -С2-ал. . - кил .... . .J „.,.„ .,,, ... .. ,.. . ,-,
X г- атом кислорода, серы или ; группа формулы NRj, где Rj - атом водорода или метил;
У- - ацетоксигруппа или группа формулы -SRj, в которой Rg - азотсбдержа &я гетероциклическая группа, имеюи аяГ от 1 до 4 гетероатомов в гетероциклическом кольце, в результате чего кольцо (южет быть пятиили швсти:члв1ШЫйГ пШё ь одаНГ й5Ш более заместителей, выбираемых из группы, состоящей из N-окиси, q -Cg-алкила, CFj, алкил (С.-с) тиогруппы, иэ группы, представляемой группой Формулы -(CHj)- где или 2, Р является кюрфолиновой, алкокси (С|-С{) карбонильной, диалкил ( а1иа1нокарбонильной, карбоксильной.
667139
16
Таблица 6 «9
5 ЙН2&Д§
о I соом
15Таблица7
-WysL-CH Kte
(Joowa
210 (8,39 10) 310 (1,16- 10)
276 (1,03 10) 310 (8,80 10)
карбамоильнрй, диалкил () аминогруппой, kпкил () тиогруппой, алкил () сульфонильной, гИдро-кси ьнр 1й или морфолйнокарбонильной
труппой,иэ группы,представляемой группой, фсзрйсулы (CHj )„ или 2, Р является гидроксильной, карбоксйльиой,карбамоильной,морфолин6карбониль ной, алкил (С| -Cji ) аьшногруппой, ацетильнойацетилрксигруппой,алкил (Q-Cj)аминокар0онильной или алкркси (.) карбонильной группой, или из группы,
представляемой группой -NH-P где рэ является алкильной (Q -Са), алкокси (C -Cji) карбонильной, алкил (С|-С2) аминоацетилы ой, оксиалкильной () -диалкил (Cf-Cj.) амино3тильной или сульфоалкильной () группой, или их солей, о тли ч а и щ и и с я тем, что соединение общей формулы
(1
где У имеет вышеуказанные значения. 1763 2,3
ИЛИ его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Xt.
«HjCOOH (Ж)
RI
где R-ц имеет вышеуказанные значения;
Х - атом кислорода, серы или эаишщенная иминогруппа/ в среде растворителя при температуре от О до в присутствии конденсирующего средства, такого, как дизгшещенный карбодиймид, азолидиновое соединение, или в присутствии дегидрирующего агента, такого, как хлорангидрид фосфорной кислоты, и, если необходимо, удаляют защитную группу иминогруппы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
Приоритет по признакам
-SRj (RS - гетероцикл, который может
CFj) . быть замещен С -С кил ом v
У - ацетоксигруппа,
-SRj (R - гетероцикл, который может быть замещен С -С -алкилом или CFj).
У - SRj (Rj - гетероцикл, который может быть замещен группами, отличными от С4-С2-алкила и CFj) (R является Н или С|-С2-алкилом).
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
