Изобретение касается способа получения новых производных сложных
ров цефалоспорина общей формулы I
N
сщссжн
C-0-CH-0-C-OR9
II I II 2
0 Rt 0
в которой R.
Ro
ч является атомом водорода или низшей алкильнон
группой;
незамещенной С -С -моноцикло- алкильной группой, норборни- ловой, адамантнловой, борни- ловой группой или циклогекси- ловой группой, замещенной 1-3 низшими алкильными группами, или RQ. является низшей алкильной группой, замещенной ЦИКЛОПрОПИЛОМ, ЦИКЛОПеНтилом или циклогексилом, или их Фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в медицине как антибиотики широкого спектра действия.
Целью изобретения является получение новых производных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, позволяющих ускорить впитывание препаратов при оральном вводе их в организм.
Пример 1 .
А. Получение дигидрохлорида
1-(циклогекситоксикарбонилокси)-этил- 7р -амино-3 Г Е1-(-гшметиламиноэтил)- 1Н-тетразол-5-ил тио метшЛцеф-З-ем- 4-карбоксилата.
К 120 мл раствора диметилформами- да, содержащего 8,44 г дигидрохлорида 7Ь-амино-3- 1-(2-диметиламино- этил) -1Н-тетрачоп-5-ил тио метилДцеф- З-ем-4-карбоновой кислоты добавляют 3,44 г ацетата калия, раствор охлаждают до 0°С. 10,0 г 1-йодэтилцикло- гексилкарбоната вводят по каплям в этот раствор при перемешивании, после чего перемешивания продолжает при 0°С в течение 5 мин. Реакционную смесь вливают в смесь 120 мл хлористого метилена и 120 мл 0,1 Н соляной кислоты. Годный стой обеляют и рН доводят до 6,0 насьпчепним водным раствором
-C-OR9
II 2
0
VN
/
CH2CH2NN
CH.
ч
CH5
0
5
5
0
Q
5
0
5
бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом. В раствор хлристого метилена вводят воду, величину рН этого водного раствора доводят до 2,0 посредством 4Н соляной кислоты. Водный слой отделяют и оставшийся хлористый метилен удаляют из него в вакууме. Затем водный раствор лиофилизиру- ют, в результате чего получается 5,44 г целевого соединения. (Nujol), : 1780, 1750, 1670.
Б. Получение дигидрохлорида 1- (циклогексилоксикарбонилокси)-этил- 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо - (2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра- зол-5-ил тио метил цеф-З-ем-4-карбок- сил а та.
К смеси 30 мл воды и 30 мл хлористого метилена добавляют 1,8 г соединения, полученного, как описано выше, и вводят 0,55 г бикарбоната натрия с одновременным перемешиванием. Органический слой отделяют и высушивают над безводным хлористым кальцием. После удаления агента, используемого для сушки, путем фильтрации в бильтрат вводят 20 мл раствора диметилформами- да, содержащего гидрохлорид (2-амино- тиазол-4-ил)уксусной кислоты (60 г) и дициклогексилкарбодиимид (0,62 г), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре. Полученный осадок удаляют путем фильтрации. К фильтрату добавляют 150 мл этилацетата и 100 мл охлажденной льдом воды. Органический слой удаляют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления агента сушки путем фильтрации фильтрат концентрируют до остаточного объема 10 мл в вакууме. К остаточному раствору добавляют безводный эфирный раствор хлористого водорода, полученный осадок извлекают путем фильтрации, в
результате чего получается 0,26 г белого порошка.
ИК (КВг), 1780, 1750, 1660, 1620, 1540.
Спектр ЯМР (DMSO-d6), О: 1,0-2,2
(ЮН, м, -Ј} ); 1,52; 1,55 ЗН, д,
J 6 Гц, 0-СНО-); 2,86 (6Н, с, СНЧ
NtCH); 3,66 (2Н, с, ); 3,66 (2Н, т, J 6 Гц, ); 3,73 и 3,96 (211, АВКЬ, J 18 Гц, 2-Нй); 4,29 и 4,56; 4,34 (2Н, АВК6, б.с. J 13 Гц, 3-СЧ2); 4,2-4,9 (1Н, м,
); 4,82 (2Н, т, J 6 Гц,
С-СН2Н); 5,14; 5,18 (1Н, каждый д, J 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 (1Н, каждый г.д., J 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с, тиазол 5-Н); 6,81; 6,89 (1Н, каждый кв., J 6 Гц, ОСНО); 9,27; 9,31 (1Н каждый д., J 8 Гц, CONH); 9,4 (б); 11,6 (б).
Данные элементного анализа: Рассчитано, %: С 40,30; ,39; N 15,66.
C 7H37N° C 7SJJ 2ЯС1-2Н{10 Найдено, %: С 40,31; Н 5,32; N 15,82.
Пример 2. Используя методик примера 1, получают гидрохлорид цик- логексилоксикарбонштоксиметил-7|Ь- 2 (2-аминотиа золацетамидоУ -3- ЈП (2- диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил {- 4-шГ тио метилЗ -цеф-З-ем-4-карбокси- лата в виде бесцветного порошка. ИК
-4
(КВг), см : 1770, 1680, 1630, 1560, 1580.
Спекр ЯМР (DMSO-d6), 0 : 1,0-2,0
(Н, J 284 6Н с N(CHa)e °,64 (2Н, с, ); 3,65 (2Н, т, J 6 Гц, C-CHCN); 3,72 и 3,92 (2Н, АВК5, J 18 Гц, 2-На); 4,26 и 4,50 (211, АВКБ, J 13 Гц, З-СНя); 4,4,8 (1Н, н, У ); 4,79 (2Н, т,
J 6 Гц, C-CHeN); 5,15 (1Н, д, J 5 Гц, 6-Н); 5,71 (1Н, д.д, J 5 Гц и 8 Гц, 7-Н); 5,76 и 5,90 (2Н , J 6 Гц, .0); 6,65 (1Н, с, тиазол 5-Н); 9,24 (1Н, д, J , CONH) : 9,3 (б); 11,4 (б) .
0
5
Данные элементного анализа:
Рассчитано, %: С 39,5; Н 5,29; N 15,76.
CC6H,5N9°7S3- 2HC1-2.5 П«0.
Найдено, 7-: С 39,02; Н 5,06; N 16,00.
Пример 3. Используя методику примера 1, получают дигидрохлорнд 1-(циклогексилокснкарбонилокси),-этил- 7р- 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидс-J- Li-(2-диметилачино-этил-1Н-тетра- зол-5-ил тио1метнл цеф-3-ем-4-карбок- силата в виде бесцветного порошка.
Данные элементного анализа:
Рассчитано, %: С 38,57; Н 5,63; N 14,99.
ci27Hi7N4°4s5 2НСЪ 4HQP Найдено, ° ,: С 38,35; Н 5,33; 0 N 14,95.
ИК (КВг), см( : 1780, 1750, 1680, 1620, 1540.
Спектр ЯМР (Varian EM-390 (90 МГц),
DMSO-d6), S : 1,0-2,2 (ЮН, м, -());
1,52, 1,55 (311, каждый д, J 6 Гц, 0-СН-О), 2,85 (6М, с, );
СНЬ
3,66 (2Н, с, CHGCO); 3,66 (2П, т, J 6 Гц, С-СНСМ); 3,71 и 3,94 (2Н, каждый АВК6, J 18 Гц, 2-Н0); 4,26 и 4,56, 3,34 (211, каждый , б.с.,
3-СНе); 4,2-4,9 (14, «-Q- ); 4,82
(2Н, т, J 6 Гц, C-CH2N); 5,13; 5,18 (1Н, , д, J 5 Гц, 6-П) ; 5,70; 5,75 (1Н, каждый я.д., J 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с, тиазол 5-Н); 6,81, 6,89 (Ш, каждый KB , J 6 Гц, -ОСНО); 9,27; 9,30 (1Н, д, J 8 Гц, CONH); 9,0-10,0(6); 10,5-12,0 (б).
П р( и м е р 4. Гидрохлорид дигид- рат 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этил-7р- 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо}-3- 11-(2-диметиламиноэтил)- 1Н-тетразол-5-нл |тио метил цеф-3-ем4-карбоксилата (0,5 г), полученный по методике примера 1, подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной Diaion MClPGelCHP 20P (75-150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Japan), элюирование колонки осуществляют 20%-ным ацетонит- рилом - 0,01 Н соляной кислотой. Фракции элюата (780-900 мл) собирают и лиофилизируют, в результате чего получают 190 мг бесцветного порошка. Этот продукт является одним из диасте- реоизомеров относительно асимметрич- ногЬ атома углерода в эфирном звене этого соединения, полученного, как описано в примере 1.
Wf + 36,7° (с 0, 215, НаО).
ИК(КВг), 1790, 1760, 1695, 1680, 1630, 1540,р
Спектр ЯМР (DCSO-dfc), д : 0,9-2,1
(юп, ); 1.55 (зн, д, л
6 Гц, С%); 2,83 (6Н, с, N(CHg)u); 3,62 (2Н, с, CHACON); 3,64 (2Не, J 6 Гц, ); 3,69 и 3,91 (2Н, АВК&, J 18 Гц, 2-Н); 4,27 и 4,53 (2И, АВК6, J 13 Гц, 3-СНв); 4,05,0 (111, м, ° -/ ). 4,78 (2Н, т, 2
J 6 Гц, C-CHeN); 5,12 (1Н, д, J 5 Гц, 6-Н); 5,71 (1Н, д., д., J 5 и 3 Гц, 7-Н); 6,65 (1Н, с, тиа- зол 5-Н); 6,90 (1Н, кв., J 6 Гц, ОСНО); 9,29 (1Н, д, J 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б).
Данные элементного анализа:
Рассчитано, %: С 39,41; Н 5,51 ; N 15,32.
C H NgO-jSj- 2НСЪЗН 10
Найдено, %: С 39,49; Н 5,60; N 15,23.
Пример 5. 1000-1160 мл фракции элюата, полученной в хроматогра- бической колонке в примере 4, лиофи- лизируют, в результате чего получается 70 мг бесцветного порошка. Этот продукт является диастереоизомерным двойником продукта примера 4.
С«0Ј + 62,9 (,24, НеО).
ИК (КВг), 1780, 1760, 1680, 1625, 1540.А
Спектр ЯМР (DMSO-d6), Э : 0,9-2,1
(ЮН, м, ); 1,51 (ЗН, д,
6 Гц, СНЬ); 2,82 (6Н, с, Н(СНэ)г); 3,63 (2Н, с, ); 3,64 (2Н, т J 6 Гц, C-CH2N); 3,72 и 3,92 (2Н,50
АВКВ, .J 18 Гц, 2-Н2); 4, ЗР (2Н, б.с., 3-СНа); 4,2 - 5,0 (1Н, м,
478 (2И т., J 6 Гц,
Н55
C-CHftN); 5,16 (1Н, д, J 5 Гц, 6-Н); 5,76 (III, дд, J 5 и 8 Гц, 7-Н); 6,66 (1Н, с, тиазол 5-Н); 6,80 (1Н,
(J
0
5
5
0
5
0
5
кв., J 6 Гц, -0-СН-О); 9,22 (1Н, д,
(
J 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б).
Данные элементного анализа:
Рассчитано, %: С 39,41; Н 5,51; N 15,32.
CC7HVN901S5- 2ИС1-ЗН,
Найдено, %: С 39,42; Н 5,60; N 15,09.
Пример 6. Используя описанные выше методики, получают 1-(3,3,5- триметилциклогексилоксикарбонилокси)- этил-7Ј- р-(2-аминотиазол-4-ил)ацет- амидо.-3-ffD -(2-диметиламиноэтил) - 111-тетразол-5-ил | тио метил цеф-3-ем- 4-карбоксилат.
ИК (КВг), 1780, 1760, 1680, 1620, 1525, 1460, 1380.
Спектр ЯМР (Varian EM 390 (00 мГц), СВС1Э) : 0,55-2,3 (1611, м); 1,56; 1,60 (ЗН, каждый д., J 6 Гц); 2,26 (6Н,с); 2,76 (2Н, т, J 6 Гц); 3,5 (2Н, с); 3,70 (2Н, м); 4,13-4,53 (ЗН, с); 4,94; 4,96 (1Н, каждый д., ,5Гц); 5,33 (2Н, б.с.); 5,86 (1Н, м); 6,26 (111, с); 6,95 (111, м) ; 7,98; 8,05 (1Н, каждый д., J 9 Гц).
Данные элементного анализа:
Рассчитано, %: С 48,83; Н 5,87; N 17,08.
сЭоН4г КдО-г8«,.
Найдеко, %: С 48,71; Н 5,85; N 17,05.
Пример 7.
7-1. По методике примера 1, получают гидрохлорид 1-(циклопентилокси- кар бонилокси) пропил- 7($-Ј2-( 2-амино- тиазол-4-ил)-ацетамидо}-3- 1-( 2-диметиламиноэтил) -1 Н-тетразол-5-ил1 тио|1f
метилуцеф-З-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка.
ИК (КВг), см 1: 1780, 1760, 1680, 1620, 1580, 1380, 1320.
Спектр ЯМР (DMSO-de), : 0,94 (ЗН, т, J 7 Гц); 1,1-2,1 (ЮН, м) ; 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с), 3,65 (2Н, т, J 6 Гц) , 3,73 и 3,92 (2Н, АВке, J 18 Гц), 4,26 и 4,52, 4,33 (2Н, АВК6, и б.с., J 13 Гц); 4,80 (2Н, .т, J 6 Гц), 5,02 (1Н, б), 5,14, 5,17 (111, казкдый, д., J 5 Гц), 5,7Г, 5,76 (1П, кажцый д, д., J 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с), 6,69; 6,67 (1Н, каждый т., J 5 Гц), 8,24; 8,28 (1Н, каждьш; д., J 8 Гц).
Элементный анализ:
Рассчитано, %: С 39,85; Н 5,45; N 15,49.
Ce7H37N407
S,
9 2HC1
1635902
2,5
HftO
Найдено, %: С 39,68; H 5,35; N 15,55.
Соединения, полученные по описанному способу, представлены в табл. 1 вместе с их физико-химическими константами (примеры от 7-2 до 7-14).
Примеры 8 и 9. По методике примера 1 были получены соединения, приведенные в табл. 2 и 3.
Пример 10. 1-(Циклогексилок- сикарбонилокси) этил-7)5- 2(2-амино- тиазол-4-ил) ацетамид 0- (2-ди10
ремешипании. Органический слон отделяют и сушат над безводным хлоридом кальция. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл дихлорметана и раствор охлаждают до -30°С. К нему добавляют 760 мг продукта, полученного на стадии А и смесь перемешивают при темпе ратуре от -20 до -15°С в течение 20 мин. X полученной смеси добавляют 0,45 г тномочевины и 5 мл диметил- ацетамида и смесь перемешивают при комна /нон температуре в течение 3 ч,
метиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил тио -(5 к реакционной смеси добавляют воду,
20
25
30
метил цеф-З-ем-4-карбоксилат цитрат.
К раствору лимонной кислоты (500 мл) в 50 мл этилацетата добавляют раствор 1-(циклогексилоксикарбо- нилокси)-этил-7|Ь- 2- (2-аминотиазол- 4-ил)ацетамидо 1 -(2-диметил- аминоэтил)-1Н-тетразол-5-ил тио } метил цеф-З-ем-4-карбоксилата (700 мг) в 3 мл метиленхлорида при перемешивании и охлаждении льдом.
Полученный белый порошок отделяют фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат, получая 0,9 г названного соединения.
Элементный анализ:
Вычислено, %: С 43,37; Н 4,96; N 11,68.
Ctt7H37H907S3- 2C6HS07.
Найдено, %: С 43,31 ; Н 4,77; N 11,49.
Пример 11.
А. Получение 2-(2-хлорацетиламино- тиазол-4-ил)ацетил хлорида.
К раствору 1,17 г 2-(2-хлорацетил- аминотиазол 4-ил)уксусной кислоты в 20 мл дихлорметана добавляют 1,04 г пентахлорида фосфора и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 15 мин. Осадок отделяют фильтрацией и сушат под вакуумом, получая 890 мл названного соединения.
Б. Получение 1 -(циклогексилоксн- карбонилокси)этил-7р-Г2-(2-амино-тиа- зол-4-ил)ацетамидо -3- -(2-диме- тиламиноэтил)- 1Н-тетразол-5-ил тио1метил 3цеф-З-ем-4-карбоксилата гидро-смесь перемешивают при охлаждении
хлорида.льдом в течение 15 мин. После удалеК смеси 30 мл воды и 30 мл дихлор- ния в вакууме растворителя остаток метана добавляют 1,9 г 1(циклогек- силоксикарбонилокси)-этил-7В-аминоТ f
35
40
45
водный слой отделяют, доводят рН до 6,0, и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор смешивают с водой и доводят до рН 1,5 2 н. НС1. Водный слой отделяют и после удалени дихлорметана при пониженном давлении подвергают обработке на хроматографи ческой колонке Diaion CHP-20F (75- 150М, Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Japan), элюируя - 1 20 мл 0,01 N HC1 и затем смесью 20% ацетонитрил - 0,01 N НС1.
Элюат лиофилизируют, получая 0,45 г названного соединения в виде белого порошка.
Пример 12. Получение дигид- рохлорида 1 -(циклогексилоксикарбонил окси) этил-7 Ь- 2-(2-аминотиа: ОЛ-4-ил) ацегамидо -3- Г| |1-(2-диметиламино f 1 1
этил) -1Н-те гpaзoI-5-илJтиoJмeтилJцeф З-ел-4-карбоксила г дигидрохлорида.
Используя 2-(2-аминотиазол-4-ил)- уксусную кислоту вместо ее гидрохлорида, по методике примера 1 Б получа ют названное соединение, данные ЯМР- и ИК-спектров идентичны соединению,
полученному в примере 1.
Пример 13.
А. Получение гидрохлорида 2-(2- аминогиазол-4-ил)-ацетилхлорида.
В раствор 1,58 г 2-(2-аминотиазол 4-ил)уксусной кислоты в 20 мл дихлорметана при температуре -20°С добавляют 2,08 г пентахлорида фосфора и .
TD -(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра- зол-5-ил тио метил цеф-3-ем-4-карбок- силата гидрохлорида. Туда же добавляют 0,55 г бикарбоната натрия при пербрабатывают н-гексаном, получая 1,5 г целевого соединения.
Б. Получение 1-/циклогексилокси- карбонилокси/-этил-7Рг-/2-/2-аминотиа- зол-4-1-1Л /-ацетамид о/ -3-//1 -/2-диме- тиламиноэтнл/-1Н-тетразол-5-ил-тио/1635902
ремешипании. Органический слон отделяют и сушат над безводным хлоридом кальция. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл дихлорметана и раствор охлаждают до -30°С. К нему добавляют 760 мг продукта, полученного на стадии А и смесь перемешивают при температуре от -20 до -15°С в течение 20 мин. X полученной смеси добавляют 0,45 г тномочевины и 5 мл диметил- ацетамида и смесь перемешивают при комна /нон температуре в течение 3 ч,
к реакционной смеси добавляют воду,
0
5
0
смесь перемешивают при охлаждении
5
0
5
водный слой отделяют, доводят рН до 6,0, и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор смешивают с водой и доводят до рН 1,5 2 н. НС1. Водный слой отделяют и после удаления дихлорметана при пониженном давлении подвергают обработке на хроматографи- ческой колонке Diaion CHP-20F (75- 150М, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. Japan), элюируя - 1 20 мл 0,01 N HC1 и затем смесью 20% ацетонитрил - 0,01 N НС1.
Элюат лиофилизируют, получая 0,45 г названного соединения в виде белого порошка.
Пример 12. Получение дигид- рохлорида 1 -(циклогексилоксикарбонил- окси) этил-7 Ь- 2-(2-аминотиа: ОЛ-4-ил) ацегамидо -3- Г| |1-(2-диметиламино f 1 1
этил) -1Н-те гpaзoI-5-илJтиoJмeтилJцeф- З-ел-4-карбоксила г дигидрохлорида.
Используя 2-(2-аминотиазол-4-ил)- уксусную кислоту вместо ее гидрохлорида, по методике примера 1 Б получают названное соединение, данные ЯМР- и ИК-спектров идентичны соединению,
полученному в примере 1.
Пример 13.
А. Получение гидрохлорида 2-(2- аминогиазол-4-ил)-ацетилхлорида.
В раствор 1,58 г 2-(2-аминотиазол- 4-ил)уксусной кислоты в 20 мл дихлорметана при температуре -20°С добавляют 2,08 г пентахлорида фосфора и .
ния в вакууме растворителя остаток
рбрабатывают н-гексаном, получая 1,5 г целевого соединения.
Б. Получение 1-/циклогексилокси- карбонилокси/-этил-7Рг-/2-/2-аминотиа- зол-4-1-1Л /-ацетамид о/ -3-//1 -/2-диме- тиламиноэтнл/-1Н-тетразол-5-ил-тио/метил/-цеф-З-ем-4-карбоксилатдигидро-хлорида.
В смесь 30 мл воды с 30 мл тетра- гидрофурана добавляют 2,0 г 1-/цикло- гексилоксикарбонилокси/-этил-7|Ь-амин- //(1-/2-диметиламиноэтил/-1Н-тетра- зол-5-ил)тио/метил/цеф-З-ем-4-карбок- силатдигидрохлорида. В эту смесь с перемешиванием при добавляют 1,1 г бикарбоната родия. В образовавшуюся смесь добавляют 0,99 г продукта, полученного на стадии А, и смесь перемешивают при в течение 30 мин. Величину рН реакционной смеси доводят до 6,0 и подвергают ее экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт смешивают с водой и добавлением 2Н соляной кислоты величину рН доводят до 1,5. Водный слой отделяют и подверга- ют хроматографической обработке в колонке Diaion CHP-20P (45-150 мк, фирма Мицубиси кемикал индастриз, лтд, Япония), причем элюирование проводят 0,01 н. соляной кислотой, а затем
20%-ным раствором ацетонитрила в 0,01 н. соляной кислоте. Элюат лиофи- лизируют с получением 0,6 г целевого соединения в виде белого порошка.
ИК- и ЯМР-спектрограммы идентичны спектрограммам, полученным в примере 3.
Пример 14. Получение дигид- рохлорида 1-/циклогексилоксикарбонил- окси/-этил-7р -/2-2-аминотиазол-4-ил/- ацетамидо/-3-// /1 -/2-диметиламино- этил/-1Н-тетразол-5-ил/тио/метил/цеф- З-ем-4-карбоксилата.
В качестве исходного соединения используют 2-/2-аминотиазол-4-ил/аце- тилбромид.
А. К раствору 1,58 г 2-/2-амино- тиазол-4-ил/уксусной кислоты в 20 мл дихлорметана прибавляют 4,3 г пента- бромида фосфора при -20 С и смесь пе- ремешивают при охлаждении льдом 10 мин. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растирают с н-гексаном и получают 1,6 г гидробромида 2-/2-аминотиазол-4-ил/- ацетилбромида.
Б. К смеси 30 мл воды и 30 мл тет- рагидрофурана прибавляют 2,0 г дигид- рохлорнда 1-/циклогексилоксикарбонил- окси/-этил-7(Ь-амино-3-///1-/2-диме- тиламиноэтил/-1Н-тетразол-5-ил/тио/- метил/цеф-З-ем-4-карбоксилата.
К смеси добавляют 1,1 г бикарбоната натрия при перемешивании и темпе
Q Q 5
0
Q
.
0
ратуре . К полученной смеси прибавляют 1,04 г гидробромида 2-/2-ами- нотиазол-4-ил/ацетилбромида, полученного на стадии А и смесь перемешивают 30 мин при ОвС. Реакционную смесь доводят до рН 6,0 и экстрагируют этилацетатом. К экстрагированному продукту прибавляют воду и смесь доводят до рН 1,5 с помощью 2 NHC1.
Водный слой отделяют и подвергают колоночной хроматографии на Дианион СНР20Р (75-150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japan), элюируя 0,01 н. соляной кислотой, а затем смесью 20% акрилонитрила и 0,01 н. соляной кислоты. Элюат лиофилизуют и получают 0,3 г целевого соединения в виде белого порошка.
ИК- и ЯМР-спектры полученного соединения идентичны спектрам для соединения, полученного в примере 1.
Пример 15. Получение дигид- рохлорида 1-/циклогексилоксикарбонил- окси/-этил-7|5 /2-/2-аминотиазол-4-ил/- ацетамидо/-3-///1-/2-диметиламино- этил/-1Н-тетраэол-5-ил/тио/метил/цеф- З-ем-4-карбоксилата.
В качестве исходного соединения используют 1-оксибензтриазоловый эфир 2-/2-аминотиазол-4-ил/уксусной кислоты.
А. К раствору 0,52 г 1-оксибенз- триазола и 0,6 г гидрохлорида 2-/2- аминотиазол-4-ил/уксусной кислоты в 20 мл диметилформамида прибавляют 0,62 г дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре для получения раствора N-оксибензтриазолового эфира 2-/2-аминотиазол-4-ил/уксусной кислоты в диметилформамиде.
Б. К раствору N-оксибензтриазолового эфира 2-/2-аминотиазол-4-ил/уксусной кислоты в диметилформамиде, полученному на стадии А, прибавляют раствор 2,0 г 1-/циклогексилоксикар- бонилокси/-этил-7 Ь-амино-3-///1-/2- диметиламиноэтил/-1Н-тетразол-5ил/- тио/метил/цеф-З-ем-4-карбоксилата в 5 мл диметилформамида и затем перемешивают 5 ч при комнатной температуре.
Полученный в результате осадок удаляют фильтрованием.
К фильтрату прибавляют 150 мл этил- ацетата и 100 мл ледяной воды. Органический слой отделяют, промывают двумя порциями насыщенного водного раствора хлорида натрия по 150 мл и
экстрагируют 20 мл 1 н. соляной кислоты.
Экстракт подвергают колоночному хроматографированию на Дианион MCI Gel СНР 20Р (75-150 мкм, Mitsubishi Chemical Indastries, Ltd., Japan), элюируя последовательно 0,01 н. соляной кислотой и смесью 107 ацетонит рила и 0,01 Н соляной кислоты. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют, концентрируют при пониженном давлении, лиофилизуют и получают 0,30 г целевого соединения в виде бесцветного порошка.
ИК (КВг), смн: 1780, 1750, 1681, 1620, 1542.
ЯМР (ДМСО-с 6), о;
мультиплет, дублет, J
1,0-2,2 (ЮН, -ф ), 1,52; 1,55 (ЗН 6 Гц, 0-СНО-); 2,86 (6Н,
снэ
синглет, N(CH3),2,); 3,66 (2Н, синглет, ); 3,66 (2Н, триплет, J 6 Гц, C-CHeN), 3,73 и 3,96 (2Н, АВ-квартет, J 18 Гц, 2-Н2), 4,29 и 4,56, 4,33 (2Н, АВ-квартет, широкий синглет, J 13 Гц, 3 СН2); 4,2-4,9 (1Н, муль-
типлет, 0-д } ) 4,82 (2Н, триплет,
Н
J 6 Гц, C-CH0N), 5,14; 5,18 (11, каждый дублет, J 51 Гц, 6-Н), 5,70j 5,75 (1Н, каждый двойной дублет, J 5,8 Гц, 7-Н), 6,68 (1Н, синглет, тиазол 5-Н); 6,81; 6,89 (1Н, каждый квартет, J 6 Гц, ОСНО) , 9,27; 9,31 (Ш, каждый дублет, J 8 Гц, CONH) ; 9,4 (широкий пик); 11,6 (широкий пик)
Пример 16. Получение дигид- рохлорида 1-/циклогексилоксикарбонил- окси/-этил-7Ј-/2-/2-аминотиазол-4-ил/ ацетамидо/-3-///1-/2-диметиламино- этил/-Ш-те гразол-5-ил/тио/метил /цеф- З-ем-4-карбоксилата.
В качестве исходного соединения используют сложноэфирное соединение, полученное взаимодействием 2-/2-ами- нотиазол-4-ил/уксусной кислоты с реагентом Вилсмейера (комплексом хлор- окиси фосфора с диметилформамидом).
А. Реакция 2-/2-аминотиаэол-4-ил/- |уксусной кислоты с реагентом Вилсмейера.
10 г хлорокиси фосфора прибавляют к 5 мл диметилформамида и перемешива0
5
0
5 0
0
5
0
5
ют 30 мин при 40°С (получение реагента Вилсмейера).
К раствору, содержащему реагент Вилсмейера, прибавляют раствор гидрохлорида 2-/2-аминотиазол-4-ил/уксусной кислоты в 5 мл диметилформамида при -15°С и затем перемешивают 1 ч при температуре от -10 до -8°С.
Б. Сложноэфирное соединение, полученное реакцией 2-/2-аминотиазол-4- ил/уксусной кислоты с реагентом Вилсмейера, прибавляют к раствору 2,0 г 1-/циклогексилоксикарбонилокси/ -этил- 7р -амино 3-///-1-/2-диметштаминоэтил/- 1 Н-тетразол-5-ил/тио/метил/цеф-3-ем- 4-карбоксилата в 5 мл метиленхлорида при температуре от -20 до -10вС и затем перемешивают 1 ч при этой температуре .
Полученную смесь выливают в смесь 200 мл этилацетата и 200 мл воды, содержащую гидрокарбонат натрия.
Органический слой отделяют, промывают двумя порциями по 150 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и экстрагируют 20 мл 1 н. соляной кислоты. Экстракт подвергают колоночной хроматографии на Дианион MCI Gel СНР 20Р (75-150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Japan), элюируя последовательно 0,01 н. соляной кислоты и смесью 20% ацетонитрила 0,01 н. соляной кислоты. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют, концентрируют при пониженном давлении, лиофилизуют и получают 0,30 г целевого соединения в виде бесцветного порошка .
ИК- и ЯМР-спектры полученного соединения идентичны спектрам соединения полученного в примере 1.
Оценка биологической активности соединений.
Соединения, перечисленные в табл.4, и сравнительные соединения вводят орально мышам, каждое соединение одной мыши, в дозе 100 мг/кг в расчете на неэфирную форму, т.е. на 7|Ь-/2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо/- 3-///,- 1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тет- разол-5-ил/тио/метил/цеф-3-ем-4-кар- бон овую кислоту (далее называемую соединением II). Через 0,25J 0,5; 1,0 и 2,0 ч после введения концентрацию соединения II в плазме каидой мыши измеряют чашечным методом с ис15
пользованием Proteus mirabilis Eb313 в качестве тест-организма и рассчитывают площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в интервале 0-2 ч (АИС).
В качестве контроля мышам подкожно вводят соединение II и рассчитывают АИС так, как описано выше. Биодоступность рассчитывают по следумце- му уравнению:
m
Ctl9CONH-i-О
n-j.
oW
с-о-сн-о-с-ок, j
I IЧ
0 R,. 0
X
N
которой R является атомом водорода или низшей алкнльной группой;
RЈ- незамещенной Сщ-С 4-моно- циклоалкильной группой, норборниловой, адаманти- ловой, борниловой группой или циклогексиловой группой, замещенной 1-3 низшими алкильньми груп- 30
NH
YS
(/-V HjS V
с-о-сн II I о к,
в которой R| и R имеют указанные значения ,
подвергают взаимодействию с 2-(2-ами- нотиазол-А-ил)уксусной кислотой или ее хлористоводородной солью в среде органического растворителя в присутствии конденсирующего агента, или соединение общей формулы II подвергают взаимодействию с реакционноспособ3ы ,
163590216
Биодоступность - -1°Е5{ ьное Аад ние) АИС (подкопное введение)
Результаты испытаний представлены в табл. 5.
Формула изобретения
Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина общей формулы I
V
-сн-о-с-ок, j
IЧ
R,. 0
X
N
/CH3 СН9СНЛ
2 2 чсн,
пами или R является низшей алкильной группой, замещенной цикло- пропилом, циклопентилом или циклогексилом, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
IР14
СН2СН2 3 0-C2-OR,XCH3
О
ным производным 2-(2-аминотиазол-4- ил)уксусной кислоты в среде органического растворителя в присутствии при необходимости основания с после- дующим выделением целевого соединения в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
7-2 -C2HS
43
(циклогексил)
7-3
(Л) C49H4 N907S5-2НС1
N/SJс н
СН
Рассч., %: 41,82; 5,69, Найд., 7,: 41,66, 5,38,
(циклогептил)
(A)CaeHwN907Sy 2НСЬЗНаО
С Н N
Рассч., %: 40,19; 5,66;15,06
Найд., %: 40,11; 5,24;15,11
(B)1780, 1755, 1680, 1625, 1530, 1445, 1380
0,94 (ЗН, т, J 7 Гц); 1,0-2,1 (12Н, м), 2,85 (6Н, с); 3,64 (2Н,с), 3,63 (2Н, т, J 6 Гц); 3,72 и 3,92 (2Н, АВць, J 18 Гц); 4,25 и 4,5Г, 4,31 (2Н, каждый АВ 6 и б.с., J 13 Гц), 4,57 (1Н, б.), 4,78 (2Н, т, J 6 Гц); 5,12, 5,16 (1Н, каждый д., J 5 Гц)% 5,71, 5,75 (1Н, каждый, д.д., J 5 и 8 Гц), 6,65 ОН, с), 6,6, 6,76 (1Н, каждый т., J 5 Гц); 9,21, 9,25 СШ, каждый,
о ы
Ln MD О (О
Д.
8 Гц)
(Л) C49H4 N907S5-2НС1
с н
СНN
Рассч., %: 41,82; 5,69, 15,14 Найд., 7,: 41,66, 5,38, 15,26
(В) 1780, 1755, 1680, 1625, 1540, 1460, 1390
0,95 (Н. т, J 7 Гц)-, 1,5-2,2 (14Н, м)-, 2,85 (6Н, с); 3,65 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, J 6 Гц), 3,73 и 3,93 (2Н, АВЛ6, J - 18 Гц); 4,27 и 4,53; 4,33 (2Н, каждый АВК и б.с., J 13 Гц); 4,80 (2Н, т, J
-6 Гц), 4,6-5,0 ОН, б); 5,14, 5,17 ОН, каждый д., J 5 Гц); 5,72J 5,77 ОН, каждый д.д., J 5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 6,69, 6,77 ОН, каждый т., J 5 Гц), 9,24; 9,27 ОН, каждый Д., J
-8 Гц)
ЛИГ
-СоН
СН3
-Ъ
(транс)-2-Ме- тилциклогексил
-С0Е
СП5
(циклогексил- метил)
7-6 -(СНв)«СН3
-а
(циклопентил)
г
(A)CMH4 N90TS3-2HC1 -а.
С Н N
Рассч., %: 41,38; 5,75; 14,97 Найд., %: 41,52; 5,57; 14,97
(B)1780, 1755, 1680, 1625, 1540, 1455, 1390
(A)CMH4 N90TS, -2НС1-2,5НгО
СНN
Рассч., %: 41,38; 5,75i 14,97 НаЯд., %: 41,4б; 5,76; 15,30
(B)1780, 1760, 1680, 1620, 1540, 1450, 1390
(A) C2aH39N907S3-2HCl-1,5HZ0
СНN
Рассч., %: 41,53, 5,48; 15,57 Найд., %: 41,44; 5,55; 15,62
0,89 (ЗН, д., J - б Гц); 0,94 (ЗН, т, J 7 Гц); 1,0-2,1 (11Н, м), 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н (2Н, т, J 6 Гц); 3,72 и 3,90 (2Н, АВкв(, J 18 Гц); 4,28 и 4,52, 4,32 (2Н, каждый АВК& и б.с., J- 13 Гц), 4,2-4,9 (1Н, б), 4,79 (2Н, т, J 6 Гц), 5,14, 5,16 (1Н, каждый д., J 5 Гц); 5,72, 5,76 (1Н, каждый д.д., J 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с); 6,69; 6,78 (1Н, каждый т., J - 5 Гц); 9,22; 9,26 (1Н, каждый д., J 8 Гц)
0,95 (ЗН, т, J 7 Гц); 0,9-2,1 (13Н, м); 2,85 (6Н, с); 3,64 (H, с); 3,65 (2Н, т, J 6 Гц); 3,7 и 3,94 (2Н, АВК$, J - 17 Гц),
3,94; 3,97 (2Н, каждый д., J - 6 Гц); 4,26 и 4,52, 4,33 (2Н, каждый АВкв и б.с., J 13 Гц), 4,80 (2Н, т, J - 6 Гц); 5,14; 5,16 (1Н, каждый д., Гц;);5,73; 5,77 (1Н, каждый д.д., J 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с); 6,69; 6,77 (1Н, каждый т., J - 5 Гц); 9,24; 9,27 (1Н, каждый д., J 8 Гц)
0,91, 0,93 (ЗН, каждый.т, J « - 6 Гц) 1,0-2,1 (12Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с), 3,66 (2Н, т, J 6 Гц); 3,72 и 3,90 (2Н,
VO
С
u
Ui ЧО О ts3
N
О
J
7-7 -(СНй)4СНэ
-О
(циклогексил)
7-8 -(СНв)4СНъ
(циклогептил)
1
1
(В) 1780, 1760, 1540, 1430, 1380
1760, 1680, 1625,
АВ
J
.. яв. - 18 Гц); 4,27 и 4,52; 4,32 (2Н, каждый АВ „« и б.с., J 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J 6 Гц); 5,02 (1Н, б); 5,13, 5, (1Н, каждый, д., J 5 Гц) ; 5,7j; 5,76-(1H, каждый, д.д., J 5 и 8 Гц); 6,65 (1Н, с); 6,73; 6,81 (1Н, кадцый т., J 5 Гц); 9,22; 9,25 (1Н, каждый д., J 8 Гц)
(А)
С Н N
Рассч., %: 41,38; 5,75; 14,97 Найд., %: 41,04; 5,53; 14,96
0,92; 0,94 6 Гц); 1 (6Н, с); 3 (2Н, т, J (2Н, АВкв, 4,53, 4,33 б.с., J 4,80 (2Н, 5,17 (1Н, 5,72; 5,76 J 5 и 8 6,76; 6,88 5 Гц); 9 дый д., J
(ЗН, каждый т., J ,0-2,1 (14Н, м); 2,85 ,64 (2Н, с); 3,66 6 Гц); 3,73 и 3,93
J 18 Гц), 4,27 и
(2Н, каждый АВКа и 13 Гц), 4,66 (1Н, б), r, J 6 Гц); 5,14, каждый д., J 5 Гц) , (1Н, каждый, д.д., Гц); 6,68 (1Н, с)-,
(1Н, каждый т , J ,24; 9,28 (1Н, каж- - 8 Гц)
сг
и
U1 УЭ
о to
(Л) C H qNqSg- 2НС1 Н20
С Н N Рассч., %: 43,47; 5,72; 15,21 Найд., %: 43,42; 5,59; 15,09
(В) 1780, 1755, 1680, 1625, 1540, 1460, 1380
0,91; 0,92 (ЗН, каждый т., J 6 Гц); 1,0-2,2 (16Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, J - 6 Гц); 3,71 и 3,91 (2Н, АВед, U - 18 Гц), 4,27 и 4,51; 4,32 (2В, каждый АВКб и б.с., J 13 Гц)-, 4,0-5,0 (1Н, б), 4,80 (2Н, т., J 6 Гц);5,12; 5,15, (1Н, каждый д, J 5 Гц); 5,71; 5,75
1
м
TL7H
7-9 -(СНв)4СН3
((транс)-2-ме- тилциклогексил)
7-10 -(,
((эндо)-8-нор- борншт)
7-11 -CH(CHS)C
-О
Продолжение табл.1
1
(1Н, каждый д.д., J - 5 и 8 Гц), 6,67 (1Н, с); 6,73; 6,81 (1Н, каждый т., J - 5 Гц); 7,21, 9,25 (1Н, каждый д., J 8 Гц)
(A)C30H4,N,07S3.2HCl-1,5HaO
СНN
Рассч., %: 43,01; 5,77; 15,05 Найд., %: 43,18, 5,96; 15,04
(B)1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1460, 1380
(A)C30H4«N907S3-2HC1.1,5HZ0
СIIN
Рассч., %: 43,11; 5,55, 15,08 Найд., %: 42,96; 5,76; 15,09
(B)1780, 1760, 1680, 1630, 1550, 1530, 1455, 1 38Ю
(A) CeaHjaN OySj HCi.SHgO
СНN
Рассч., %: 38,93; 5,83; 14,59
0,87 (ЗН, д, J - 6 Гц) 0,90; 0,92 (ЗН, каждый т., J - 6 Гц), 1,0-2,2 (13Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,65 (2Н, т, J - 6 Гц); 3,72 и 3,92 (2Н, АВКЬ, J - 18 Гц); 4,27 и 4,51; 4,32 (2Н, каждый АВКв и б.с.); 4,79 (2Н, т., J - 6 Гц); 4,20 (1Н, б); 5,13; 5,17 (1Н, каждый, д., J - 5 Гц); 5,7П 6,75 (1Н, каждый, д.д., J - 5 и 8 Гц); 6,65 (1Н, с); 6,74;, 6,83 (1Н, каждый т., J - 5 Гц); 9,20; 9,24 (1Н, каждый д., J - 8 Гц)
0,90; 0,92 (ЗН, каждый т.-6Гц), 1,0-2,4 (14Н, м)%, 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т,1-6Гц); 3,72 и 3,92 (2Н, АВед, J - 18 Гц); 4,26 и 4,52N, 4,32 (2Н, каждый АВК5 и б.с., J 13 Гц); 4,80 (2Н, т,
j - б Гц); 4,0-5,0 (1H, б); 5,и;
5,17 (1Н, каждый д., J - 5 Гц); 5,72; 5,77 (1Н, каждый д.д., J
- 5 и 8 Гц); 6,65 (1Н, с); 6,73;
6,83 (1Н, каждый т, J - 5 Гц), 9,21; 9,24 (1Н, каждый д., J - 8 Гц)
0,96 (6Н, д, J - 7 Гц); 1,3-2,4 (9Н, м), 2,83 (6Н, м); 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, J 6 Гц); 3,72 .
N3
UI
ON OJ Ln 40 О f
NJ
,
(циклопентил) Найд., %: 38,96, 5,55; 15,63
7-12 -СН(СН9)Й
О
(циклогекскп)
7-13 -сн(сп9)4
(циклогептил)
Найд., %: 38,96, 5,55; 15,63
(В) 1780, 1750, 1680, 1620, 1530, 1460, 1380
(А) СадН4 М9075,.2НС1-ЗНеО
СНN
Рассч., %: 40,94; 5,80; 14,82 Найд., %: 40,83; 5,67; 15,10
(A)C H NgO-rS 2НС1 5Н О
СНN
Рассч., Z: 40,00; 6,15; 13,99 Найд., %: 39,82; 5,71; 13,87
(B)1780, 1750, 1660, 1620, 1550, 1530, Г460, 1380
и 3,92 (2Н, АВ,«, J - 18 Гц);
j 6 Гц); 5,02 (т; в.); 5,13;
5,17 (1Н, каждый д., J - 5 Гц); 5,72, 5,77 (1Н,. каждый, д.д., J-5 и 8 Гц); 6,56; 6,63 (1Н, каждый д., J - 5 Гц); 6,66 (1Н, с)у 9,22, 9,26 (1Н, каждый д., J -8 Гц)
0,96 (6Н, д, J - 7 Гц); 1,0-2,4 (11Н, м); 2,83 (6Н, с), 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, J - 6 Гц), 3,73 и 3,92 (2Н, АВкв, J - 18 Гц), 4,25 и 4,50; 4,30 (2Н, каждый АВцви б.с., J - 13 Гц); 4,79 (2Н, т, J - 6 Гц); 4,0-5,0 (1Н, б); 5,14; 5, (1Н, д, J - 5Гц); 5,73; 5,77 (1Н, каждый д.д., J
-5 и 8 Гц), 6,58; 6,64 (1Н, каждый д., л - 5 Гц); 6,66 (ш, с);
9,21; 9,24 (1Н, каждый д., J -8 Гц)
0,96 (6Н, д, J - 7 Гц); 1,0-2,4 (13Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, J 6 Гц); 3,73 и 3,93 (2Н, ABKft,J«18 Гц);
to
(Л
ON
W
VO
о
ю
о
-CH(
((транс)-2-ме- тилциклогексил)
(A)C3(,H4iNa07S,-2НС1 2Н€0
СНN
Рассч., %: 39,60; 6,20; 13,85 Найд., %: 39,53; 5,63, 14,61
(B)1780, 1755, 1660, 1620, 1530, 1460, 1380
6,64 (1Н каждый д., J 5 Гц), 6,67 (1Н, с); 9,23, 9,26 (1Н, каждый д., J 8 Гц)
0,88 (ЗН, д, J 6 Гц); 0,96 (6Н. д, J 7 Гц); 1,0-2,3 (ЮН, м); 2,84 (6Н, с), 3,64 (2Н, с), 3,64 (2Н, T,J-6lbh 3,72 и 3,92 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,9-4,5 (1Н, б), 4,27 и 4,49; 4,31 (2Н, каждый, АВжв и б.с., J - 13 Гц); 4,79 (2Н, т, J 6 Гц); 5,13; 5,16 (1Я, каждый д., J 5 Гц); 5,73; 5,77 (1Н, каждый д.д., J 5 и 8 Гц); 6,58, 6,64 (1Н, каждый д., J 5 Гц); 6,66 (1Н, с); 9,24, 9,26 (1Н, каждый д., J 8 Гц)
N0
1
LO Ln
о
О NJ
H2-N..
- CONH-T-r W-N
CH.S V
2HC1
риер
1 8-1
-О
(циклопентил)
(A)Элементный анализ для
(B)ИК (КВг), см
-1
(A)ClfHwN,07S,-2HCl-2,5H20
СН
Рассч., Z Найд., Z
(B)1760, 1680, 1620, 1530, 1370
N 38,22; 5,13; 16,0 38,19 5,26; 16,3
8-2
3
(циклогептил)
8-2 ,3-3
(циклооктил)
8-4
( цикл од од ецил)
АВн,, J - 13 Гц); 4,81 (2Н, т, J - 6 Гц); 5,06 (1Н, 6)1 5,16 (1Н, д, J - 5 Гц); 5,71 (1Н, д.д., J - 5 и 8 Гц); 5,74 и 5,90 (2Н, ABt-в, J - 6 Гц); 6,48 (1Н, с); 9,28 (1Н, д, J - 8 Гц); 11,6 (б)-, 9,5 (б)
(A) C HjT OrSvZHCl a.SHjp СНN
1,0-2,2 (12Н, м); 2,85 (6Н, с); 3,66 (2Н, с); 3,66 (2Н, т, J Рассч., Z: 39,85; 5,45; 15,49 - 6 Гц), 3,73 и 3,95 (2Н, АВ, НаЛд., Z: 37,81, 5,66; 15,66 J - 18 Гц); 4,28 и 4,52 (2Н,
(В) 1780, 1760, 1680, 1620 1540, 1460, 1420, 1370
АВкв, J - 13 Гц); 4,5-5,0 (1Н, м); 4,81 (2Н, т, J - 6 Гц); 5,16 (1Н, д, J - 5 Гц), 5,72 (1Н, д.д., J - 5 и 8 Гц); 5,77 и 5,90 (2Н, , J « 6 Гц), 6,68 (1Н, с), 9,28 (1Н, д, J -8 Гц);-9,3 (б), 11,6 (б)
(A)C4eH5,N,07Sv2HCl-2,5H20 1,1-2,1 (14Н, м) J 2,84 (6Н, с){
СНN 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, J Рассч., Z: 40,63; 5,60, 15,23 - 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, АВМ Найд., Z: 40, 61; 5,65; 15,22 J - 18 Гц); 4,27 и 4,51 (2Н,
ABre, J - 13 Гц),1 4,80 (2Н, т,
(B)1760, 1680, 1620, 1530, J - 6 Гц; 4,5-5,0 (1Н, м), 5,15 1450, 1380(1Н, д, J - 5 Гц); 5,71 (Ш,
д.д.; J - 5 и 8 Гц), 5,76 и 5,91 (2Н, АВкв, J - 6 Гц); 9,22 (1Н, д., J - 8 Гц); 9,3 (б); 11,5 (б)
(A)СэгН4ГN,0,8 21101 -ЗНгр0,8-2,0 (22Н, м),р 2,84 (6Н, с)
СIIN 3,65 (2Н, c)k, 3,66 (2Н, т, J Рассч., Z: 43,04; 6,21«, 14,12 - 6 Гц) { 3,73 и 3,92 (2Н, АВ, Найд., Z: 43,06; 6,14; 14,26 J - 18 Гц); 4,28 и 4,51 (2Н,
АВКВ, J - 13 Гц); 4,80 (2Н, т,
(B)1760, 1690, 1625, 1540, J - 6 Гц); 5,71 (1Н, д.д., J - 1470, 1450, 1380 - 5 и 8 Гц); 5,16 (1Н, д, J -5 Гц); 4,5-5,0 (1Н, м); 5,76 и 5,90 (2Н, ABrt, J - 6 Гц); 6,84 (1Н, с); 9,25 (1Н, д.,Л-8 Гц); 9,30 (б); 11,5 (б)
Таблица 2
W-N
CH.S V
rin
IСН2СН2 3
C-0-CH,-0-C-OR LH3
I 2 II оо
нализ для
-1
Спектр ЯМР DMSO-de),Ј
H20
1,8-2,1 (8Н, м); 2,86 (6Н, с)-, N 3,66 (2Н, с); 3,67 (2Н, т, J - 16,04 - 6 Гц); 3,74 и 3,94 (2Н, ABkf, 16,31 J - 18 Гц); 4,28 и 4,52 (2Н,
АВн,, J - 13 Гц); 4,81 (2Н, т, J - 6 Гц); 5,06 (1Н, 6)1 5,16 (1Н, д, J - 5 Гц); 5,71 (1Н, д.д., J - 5 и 8 Гц); 5,74 и 5,90 (2Н, ABt-в, J - 6 Гц); 6,48 (1Н, с); 9,28 (1Н, д, J - 8 Гц); 11,6 (б)-, 9,5 (б)
1,0-2,2 (12Н, м); 2,85 (6Н, с); 3,66 (2Н, с); 3,66 (2Н, т, J - 6 Гц), 3,73 и 3,95 (2Н, АВ, J - 18 Гц); 4,28 и 4,52 (2Н,
8-6
сн.
са
сн,
(З-борнил)
Найд., Z:
(В) 1780, 1680, 1630, 1540, 1460, 1420, 1380, 1310
8-7
ю
(адамантил)
(А) СздН.. N,07Sy 2НС1-2,5Н40 0,83; 0,86; 0,88 (9Н, каадый,
СНN с.), 0,6-2,6 (7Н, м); 2,84
Рассч., X: 42,20-, 5,57; 14,61-(6Н, с); 3,65 (2Н, с); 3,66 (2Н, 42,00; 5,42; 14,83 т, J - 6 Гц)J 3,74 и 3,95 (2Н, ABke, J - 18 Гц); 4,29 и 4,52 (2Н, AB,e, J - 13 Гц); 4,4-5,0 (1Н, м); 4,80 (2Н, т, J -6Гц); 5,16 (1Н, д, J - 5 Гц)} 5,72 (1Н, д.д, J - 5 и 6 Гц); 5,78 и 5,92 (2Н, , J - 6 Гц), 6,66 (1Н, с); 9,26 (1Н, д, J -8 Гц); 9,3 (б); 11,5 (б)
(A) .OjS.HCl 2Н,0 1,1-2,6 (14Н, м); 2,84 (6Н, c)J СПN 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, J
Рассч., Z: 42,75 5,38; 14,96 - 6 Гц); 3,71 и 3,93 2Н, АВМ,
J - 18 Гц); 4,27 и 4,50 (2Н,
Найд., Z: 42,47; 5,38; 15,00 ABke, J - 13 Гц), 4,79 (2Н, т,
J - 6 Гц), 5,15 (1Н, д, J - « 5 Гц); 4,4-5,0 (1В, м), 5,64 (1Н, д.д., J - 5 и 8 Гц); 5,77 н 5,91 2Н, АВ„, J - 6 Гц); . 6,66 ОН, с); 9,24 (1Н, д, J -8 Гц)1 9,3 (б), 11,5 (б)
(В) 1770, 1680, 1630, 1540, 1455, 1420, 1370, 1345
33
H NA
CH2CONH
1635902
N-N
I-T-Ti Ч-У
«WcH,8AA
2°
CH
2HC1
o
(цикловутил)
(A)C2,H},N,OtS,-2HCI.Z,5HzO
СНN
Рассч., Z: 38,22; 5,ia; 16,04 Найд., Z: 38,16; 5,09; 16,08
(B)1780, 1760, 1680, 1625, 1525, tUO, 1ЭЯО
-a
(циклопентнл)
(A)C2eHtJU,07S, 2HCl-2,5lfzO
СHN
Рассч., Z: 39,05-, 5,29; 15,76 Найд.,. Z: 38,95 5,32; 15.82
(B)1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1440, 1380, 1360
9-3
-cd
(циклогептип)
1,1-2,2 (8Н, м); 1,51{ 1,56 (ЗИ, каждый, д., J - 5 Гц) 2,84 (6Н, с),3,64 (2Н, с), 3,64 (2Н, т.J - : бГц);3,-72иЗ,93 (2Н, ABK,,J- 8 Гц) 14,28 и 4,54, 4,33 (2И,каждый АВК. и б.с. ,J - 13 Гц); 4,80 (2Н, т, J - 6 Гц); 4,8-5,2 (1И, м)«, 5,13; 5,17 (1Н, каждый д., J - 5 Гц); 5,71; 5,76 (1Н, клят д.д., J - 5 и 8 Гц); 6,66 (1R. с); 6,80; 6,89 (IN, каждый кв. J - 5 Гц); 9,24; 9,27 (1И, каждый д.д., J - 8 Гц); 9,4 (в), 11,6 (в)
(А) СМН„М,0Т5 , 2НС1 2KZ0
СНN
Рассч., Z: Найд., Z:
1,0-2,2 (15Н, м); 2,84 (6В, с)J 3,65 (2Н, с); 3,45 (2Н, т, J 41,07; 5,54; 15,40 - 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, АВвв, 40,95; 5,54, 15,28 J - 18 Гц); 4,26 и 4,551 4,33 (2Н, каждый АВ vg к б.с., J - 13 Гц); 4,80 (2Н, т, Л-6Гц){ 4,5-4,9 (1Н, м), 5,10; 5,17 (1Н, каждый д., J - 5 Гц); 5,71; 5,76 (1Н, каждый д.д., J 5
и 8 Гц); 6,66 Он, с); 6,80( 6,89 (1Н, каждый KB, J-5 Гц); 9,24; 9,28 (1В, д„ J - 8 Гц); 9,4 (б); 11,6 (б)
(В) 1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1450, 1380
9-4
-СН2- 1
(циклопропил- метил)
CAJ С„Н „N,0,8,-2НС1-2, СНN
Рассч., Z: Найд., Z:
0,1-0,7 (4Н, м); 0,8-1,5 (1Н, м), 1,53, 1,57 (ЗН. каждый д.,
39,11; 4,99, Т6.42 J - 6 Гц)} 2,84 (6Н, с); 3.66 38,99; 5,09; Т6.27 (Н, с), 3,66 (2Н, т, Л-6Гц){ 3,73 и 3,93 (2Н, AB,ft, J - - 18 Гц); 3,60; 4,00 (2Я, каждый д, J 7 Гц); 4,28 я 4,57
(В) 1780, 1760,,1690, 1630, 1540, t450, 1390
34 Таблица J
N-N
Ч-У
cH,8AA
,8AA
2° /CH-.
CH CH9NX 3 t H3
C-0-CH-O-C-OR I III
0 CH3 0
f,5l; 1,55 (ЗН, каждый д., J
-6 Гц); 1,2-1,6 (6H, м); 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с); 3,66 (2Н, т, J 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, АВ„в, J - 18 Гц); 4,28 и 4,56; 4,34 (2Н, каждый АВкв и б.с.,
j - 13 по; 4,6-5,1 он, м);
4;80 (2Н, т, J - 6 Гц); 5,13; 5,16 (1Н, каждый д., J - 5 Гц); 5,71i 5,75 (1Н, каждый д.д., J-5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 6,78, 6,87 (1Н, каждый ки, J - 6 Гц); 9.24J 9,28 (1Н, каждый д., J -8 Гц),1 9,3 (6)1 11,6 (б)
1,1-2,2 (8Н, м); 1,51{ 1,56 (ЗИ, каждый, д., J - 5 Гц) 2,84 (6Н, с),3,64 (2Н, с), 3,64 (2Н, т.J - : бГц);3,-72иЗ,93 (2Н, ABK,,J- 8 Гц) 14,28 и 4,54, 4,33 (2И,каждый АВК. и б.с. ,J - 13 Гц); 4,80 (2Н, т, J - 6 Гц); 4,8-5,2 (1И, м)«, 5,13; 5,17 (1Н, каждый д., J - 5 Гц); 5,71; 5,76 (1Н, клят д.д., J - 5 и 8 Гц); 6,66 (1R. с); 6,80; 6,89 (IN, каждый кв. J - 5 Гц); 9,24; 9,27 (1И, каждый д.д., J - 8 Гц); 9,4 (в), 11,6 (в)
35
1635902
Т
-CH2-Q
(А) С1ГН1ГМ,0,.8 -2НС1 2НгО
Рассч., Z: Найд., Z:
НN
40,30; 5.39J 15,66 40,06; 5,08j 15,39
(В) 1780 Sh, 1760, 1680, 1625, 1540, 1450, 1395 Sh означает плечо пика
6
-снгО
(цикгогексил- метил)
(A)C2eHMN.OrS,- 2НС1 2НгО
СНN
Рассч., %: 41,07; 5,54, 15,40 Найд., Z: 41,03; 5,38; 15,40
(B)1780, 1760, 1680, 1625, 1540, 1450, 1390, 1360
7-СН
О (A) С„Н4,И,ОтЗ,-2НС1.2,5НгО СНN
(2-цкклогек- склэткл)
Рассч., Z: 41,48; 5,52; 15,01 Найд., I: 41,5Г, 5,76; 15,24
(В) 1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1450, 1400, 1360
- /-СН., (А) Сг,Н„Н,От8,-2НС1 ЗНгО Х-/С Н N
Рассч., t . 40,19| 5,66} 15,06 (4-мггкл-цик- Найд., Z: 40,30; 5,66} 15,11 логексил)
(В) 1780, 1760, 1680, 1630,
1540, 1450, 1380
36 Продолжение табл.3
и-, - Д1Д.1, . J..
4,34 (2Н, каждый АВ„в и в.с., J - 13 Гц); 4,80 (2Н, т, J - - 6 Гц); 5.14J 5,17 (1Н, каждый д, J - 5 Гц); 5,72, 5,76 (1Н, каждый д.д., J - 5и8 Гц), 6,66 (1Я, с)1 6,81; 6,90 (1Н, KB, J - 6 Гц); 9,24} 9,26 (1Н, каждый д., J - 8 Гц); 9,3 (о); 11,5 (б)
0,9-1,9 (8Н, м); 1,53; 1,57 (ЗН, каждый д, J 6 Гц); 1,9- 2,2 (1Н, м); 2,84 (6Н, с), 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, J 6 Гц); 3,72 и 3,92 (2Н, АВгв, J-18 Гц), 3,01, 3,04 (2Н, каждый д., J « 7 Гц); 4,28} 4,54; 4,34 (2Н, каждый АВ ke и б.с., J - 13 Гц); 4,80 (2Н, т J -6 Гц); 5,14; 5,16 (1Н каждый д., J - 5 Гц){ 5,72; 5,76 1Н, с)каждый д.д., и 8 Гц), 6,65 (1Н, с)} 6,81; 6,90 (1Н, каждый кв., J - 6 Гц); 9,22; 9,26 (1Н, каждый д., J - 8 Гц) 9,3 (б); 11,5 (б)
0,6-2,0 (11Н, м)J 1,52; 1,56
(ЗН, каждый д, J - 5 Гц); 2,84
(6Н, с), 3,64 (2Н, с), 3,66 (2Н,
т, J - 6 Гц); 3,73 и (2H,
АВКЬ, J - 18 Гц); 3,94, 3,97
(2Н, каждый д., J - 6 Гц),
4,27 и 4,55, 4,34 (2Н, каждый
АВ
(2Н,
(1Н,
5,75 (1Н, каждый д.д. , J 5 и
8 Гц), 6,66 (1Н, c)t 6,80; 6,90
(1Н, каждый KB, J 5 Гц); 9,25}
9,29 (1Н, каждый д., J - 8 Гц),
11,6 (б); 9,4 (б)
К6и б.с., J - 13 Гц), 4,80 т, J - 6 Гц); 5,14{ 5,16 каждый д., J - 5 Гц); 5.71J
0,6-1,9 (12Н, м); 1,52; 1,56 (ЗН, каждый д., J 5 Гц); 2,84 (6Н,
с);3,65 (2Н, с);3,66 (2Н, 6..J - 6 Гц);3,72и 3,93 (2Н, ABKe,J « 18 Гц) 4,0-4,3 (2Н, м),4,28 и 4,56 4,3-3 (2Н , каждый ЛВ И0 , б. с . J-1 3 Гц) 5,80 (2Н, т, J - 6 Гц); 5,14;- 5,17 (1Н, J 5 Гц, каждый д), 5,70, 5,77 (1Н, каждый д.д., J -5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 6,80, 6,90 (Ш, каждый KB, J - 5 Гц), 5,24; 5,27 (1Н, каждый д., J -8 Гц),1 9,3 (б), 11,5 (б)
0,88 (ЗН, т); 0,6-2,2 (9Н, и); 1,51; 1,54 (ЗН, каждый д., J-6 Гц); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,65 (.Н, т, J-6 Гц); 3,72 и 3,91 (2Н, АВКВ, J-18Гц);1 4,0-5,0 (1Н, м); 4,26 и 4,53J 4,33 (2Н, каждый АВКВ и б.с.,
J - 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J -6 Гц); 5,13; 5,16 (1Н, каждый
37
снг
,Ј
(3-метилцик- логексил)
(A)С1$Н„М,ОгЗу 2НС1 3HtO
СНN
Рассч., X: 40,19; 5,66; 15,06 Найд., X: 40,41, 5,69 15,25
(B)1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1450, 1380
-10
Н3С.
ъ
(2-мет1ищ1ас- логексил)
(A)С1.Н,.Н,0Г5,.2НС1-ЗНЈ0
СНN
Рассч., Ь 40,19; 5.66J 15,06 Найд., Z: 40,25; 5,56; 15,03
(B)1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1450, 1380
11
-Ъ
((цис)-2-мв- тилцяхлогех- сил)
(A)С2.НиН,От5, 2НС1-ЗНгО
СНЫ
Рассч., X: 40,63, 5,60} 15,23 Найд., X: 50,81; 6,52; 15,49
(B)1785, 1760, .1680, 1630, 1540, 1450, 1385
12
Ь
(A) Cj,Hwrj,,. 2HC1-2, . СНN
Рассч., X: 40,63; 5,60, 15,23 ((транс) Найд., X: 40,71j5,52j 15,45 тнлциклогек- сип)(В) t780, 1760, 1690, 1625,
1540, 1450, 1380, 1360
3HtO
N
6; 15,06 9 15,25
1630,
ЗНЈ0
N
6J 15,06 6; 15,03
1630,
ЗНгО
Ы
0} 15,23 2; 15,49
38 Продолжение табл. 3
д., Л - 5 Гц); 5,71; 5,75 (1Н, каждый д.д., J - 5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 6,80; 6,88 (1Н, каждый д., J - 8 Гц), 9,3 (б), 11,5 (б)
0,91 (ЗН, д. J - 6 Гц); 1,51; 1,56 (1Н, д, J - 6 Гц); 0,6-2,2 (9Н, M)J 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с) 3,66 (2Н, т, J 6Гц), 3,73 и 3,93 (2Н, ABte, J -18 Гц); 4,0-5,0 (1Н, м), 4,27 и 4,55; 4,33 (2Н, каждый ABve и б.с., J .13 Гц); 4,80 (2Н, т,
J - 6 Гц), 5,13,- 5,17 (1Н, каждый д., J - 50 Гц); 5,71; 5,76 (1Н, каждый д.д., J - 5и8 Гц); 6,66 (1Н, с); 6,81; 6,89 (1Н, каждый KB, J 6 Гц); 9,23;
0,86; 0,89 (ЗН, каждый д., J «
-6 Гц); 0,7-2,2 (9Н, м); 1,52 1,56 (ЗН, каждый д., J - 6 Гц),1 2,84 (6Н, с); 3,65. (2Н, с),
(1Н, м); 5,13; 5,16 (1Н, каждый д.д., J - 5 Гц);5,69; 5,75 (1Н, каждый д.д., J 5 и 8 Гц);
0,83 (ЗН, д, J - 6 Гц); 0,8- 2,2 (9Н, м); 1,53; 1,57 (ЗН, кажпый п.. J 6 Гп) : 2.84
in, ло 1д, о - ю IKJJ H,io и 4,54; 4,33 (2Н, каждый АВ « и б.с., J - 13 Гц); 4,5-5,0 (1Н, м); 4,80 (2Н, т, J -6 Гц); 5,13; 5,15 (Ш, каждый д., J - 5 Гц); 5,69; 5,73 (1Н, каждый д.д. , J 5 и 8 Гц) I 6,66 (Ш, c)i 6,80; 6,89 (1Н, каждый кв., J - 6 Гц); 9,24 (1Н, каждый д., J - 8 Гц), 9,3 б), 11,6 (С)
0,89 (ЗН, д, J - 6 Гц); 1.51J 1,55 (ЗН, каждый д., J-6 Гц), 0,8 2,2 (9Н, м); 2,84 (6Н, с)| 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, J - 6 Гц); 3,71 и 3,91 (2Н, АВ„, J - 18 Гц), 4,26 и 4,54; 4,82 (2Н, каждый АВКВ и б.с., J - 13 Гц); 4,0-4,6 (1Н, м), 4,89 (2Н, т, J - 6 Гц); 5,13, 5,16 (1Н, каждый д., J5 Гц) 5,70, 5,75 (1Н, каж
((иидо)-З- норборннл)
А) CeH,TN,0TS,- 2HCl 2HtO
СНN
Рассч., : 41,17; 5,31: 15,43 Найд., t: 41,30i 5,31. 15,28
(В) 1780, 1760, 1690, 1625, 1535, 1450, 1380, 1310
(A)С,.И,,Ог8у2НС1-2,5Н20
С Н N ((экзо)-2-нор- Рассч., Z: 40,78; 5,37; 15,27 борнял) Найд., Z: 40,87J 5,13; 15,13 i
(B)1785, 1760, 1690, 1630, 1530, 155, 1380, 1315
(фенхил)
(A).SHzO
СНN
Рассч., X: 42,90; 5,81; 14,53 Найд., X: 42,71; 5,62; 14,59
(B)1780, 1760, 1690, 1630, 1540, 1450, 1380
9-16 (1-метил)
(А) С„ H«5K,0TSV 2HC1-2,5Н20 СНN
CKfvptl CHj Рассч., X: 42,80; 6,02; 14,49 1,52; 1,57 (ЗН, каждый д., J |Найд., X: 43,02, 5,84$ 14,47 - 6 Гц) J 0,6-2,2 (9Н, м); 2,
0,70; 0,78 (ЗН, каждый д., J - 6 Гц) J 0,89 (6Н, д., J - 6 Г
J
(6Н, с); 3,66 (2Н, с), 3,66 т, J - 6 Гц); 3,78 и 3,98 (2 АКкв, J - 18 Гц), 4,25 и 4,5 4,83 (2Н, АКкеи б.с., J 13 4,0-5,0 (1Н, м), 5,13, 5,16 (1Н, каждый д.; J - 5 Гц); 4 (2Н, т, J 6 Гц); 5,71, 5,7 (1Н, каждый д.д., J - 5 и 8 Гц 6,65; 6,66 (1Н, каждый с), 6 6,86 (1Н, каждый KB, J 6 Г 9,28 ОН, каждый д., J 8 Г 9,3 (б), 11,4 (б)
(В) 1785, 1760, 1690, 1630, 1540, 1450, 1380
дни д.д., J 5 и 8 Гц) , 6,66 (1Н, с); 5,80; 6,90 (1Н, кя., J 6 Гц), 9,22, 9,25 (1Н, каждый д.; J - 5 Гц); 9,3 (б),1 11,5 (б)
0,8-2,5 (ЮН, м) 1,51; 1,55 (ЗН, д., J - 6 Гц); 2,83 (6Н,с) 3,63 (2Н, с); 3,63 (2Н, т, J - .- 6 Гц); 3,71 и 3,91 (2Н, АВгв, J 17 Гц); 4,25 и 4,54; 4,32 (2Н, каждый ABk. и б.с., J - - 13 Гц); 4,78 (2Н, т., J « 6 Гц) 4,5-5,1 (1Н, м); 5,12, 5,15 ОН каждый д., J - 5 Гц); 5,71,.5,7 (1Н, каждый д.д., J 5 и 8 Гц) ; 6,65 (1Н, с); 6,79, 6,90 (1Н, каждый кв., J 6 Гц); 9,20, 9,24 (1Н, каждый д., J- 8 Гц), 9,3 (б); 11,5 (б)
0,8-2,5 (1Н, мЬ 1.5Ц 1,55 (ЗН, каждый д., J - 6 Гц); 2,84 (6Н, с), 3,64 (2Н, с)-, 3,64 (2Н, т, J - 6 Гц)} 3,78 и 3,92 (2Н, АВКВ, J - 18 Гц)| 4,26 и 4,54 (2Н, , J - 13 Гц); 4,2-4,8 (1Н, м), 4,80 (2Н, т., J « 6 Гц), 5,03, 5,06 (1Н, каждый д., J 5 Гц); 5,73 и 5,76 (1Н, каждый д.д., J - 5 и 8 Гц); 6,64 (1Н, с); 6,80; 6,89 (1Н, каждый кв., J - 6 Гц); 9,20; 9,24 (1Н, каждый д., J - 8 Гц), 9,3 (б), 11,5 (б)
0,80 (ЗН, с); 1,08 (6Н, с); 0,8- 2,0 (7Н, м.); 1,55; 1,59 (ЗН, каждый д., J 6 Гц); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,66 (2Н, т, J - 6 Гц), 3,73 и 3,92 (2Н, АВке, J - 18 Гц); 4,22 (1Н, б.о.); 4,28 и 4,57 (2Н, АВК6, J - 13 Гц); 4,80 (2Н, т, J - 6 Гц); 5,14; 5,16 (1Н, каждый д., J 5 Гц), 5,68; 5,75 (1Н, каждьаЧ д.д., J
-5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с), 6,83, 6,88 (1Н, каждый KB, J - 6 Гц); 9,24, 9,28 (111, каждый д., J -8 Гц)1, 9,3 (6)1 11,5 (б)
1,52; 1,57 (ЗН, каждый д., J - 6 Гц) J 0,6-2,2 (9Н, м); 2,
0,70; 0,78 (ЗН, каждый д., J - - 6 Гц) J 0,89 (6Н, д., J - 6 Гц) {
J - 85
(6Н, с); 3,66 (2Н, с), 3,66 (2Н т, J - 6 Гц); 3,78 и 3,98 (2Н, АКкв, J - 18 Гц), 4,25 и 4,55; 4,83 (2Н, АКкеи б.с., J 13 Гц) 4,0-5,0 (1Н, м), 5,13, 5,16 (1Н, каждый д.; J - 5 Гц); 4,80 (2Н, т, J 6 Гц); 5,71, 5,74 (1Н, каждый д.д., J - 5 и 8 Гц), 6,65; 6,66 (1Н, каждый с), 6,80 6,86 (1Н, каждый KB, J 6 Гц)1, 9,28 ОН, каждый д., J 8 Гя); 9,3 (б), 11,4 (б)
(А)
07S
7a С
Рассч., Z: Найд., X:
41,82, 5,69;15,
41,68; 5,65,14,
(В) 1785, 1760, 1690, 1630, 1540, 1450, 1385
сн.
-18
-сн
О
(1-циклогек- силэтил)
(A)CZ,H4,N,0,S, 2HC1 2Н20
С .Н N
Рассч., X: 41,82; 5,69; 15,14 Найд., X: 41,61} 5,85; 14,94
(B)1785, 1760, 1690, 1630, 1540, 1455, 1380
-19
ед,
-О
(2-этишшкпо- гексил)
(А)
CZ H4 N4°7S1
Рассч., X: Найд., X:
2НС1 2,5НгО СНN
(В) 1780, 1760, 1680, 1625, 1535, 1450, 1380
2НгО
2НС1
НN
2, 5,69;15,14
; 5,65,14,90
1690, 1630,
HC1 2Н20
.Н N
; 5,69; 15,14 } 5,85; 14,94
1690, 1630,
2НС1 2,5НгО НN
J 5,75; 14,97 ; 5,57 15,14
680, 1625,
0,84 (6Н, д., J - 7 Гц); 0,6- 2,2 (8Н, м); 1,54; 1,58 (ЗН, каждый д., J « 6 Гц)1, 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,65 (2Н, т, J - 6 Гц); 3,72 н 3,91 (2Н, АВ„в; J 18 4,1-4,9 (1Н, м); 4,24 и 4,54; 4,36 (2Н, АВke и б.с.; J - 13 Гц); 4,79 (2Н, т, J - 6 Гц); 5,14 (1Н, д., J -5 Гц); 5,70; 5,76 (1Н, каждой д.д., J - 5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 6,80} 6,88 (1Н, кв., J -6 Гц); 9,21, 9,26 (1Н, каждый д., J - 8 Гц); 9,2 (б); 11,4 (б)
1,20 (ЗН, д., J - 6 Гц); 1,52; 1,55 (ЗН, каждый д., J - 6 Гц) , 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, J - 6 Гц); 3,72 и 3,92 (2Н, АВК6, J « 18 Гц); 4,26 и 4,5А, 4,38 (2Н, каждый ABte и б.с., J - 13 Гц); 4,0-4,9 (1Н, м); 4,79 (2Н, т, J - 6 Гц) , 5,14; 5,16 (1Н, каждый д., J 5 Гц); 5,71; 5,75 (1Н, каждый д.д., J 5 и 8 Гц); 6,65 (1Н, с); 6,81; 6,89 (1Н, каждый кв.; J 6 Гц); 9,21; 9,25 (1Н, каждый д., J - 8 Гц); 9,3 (б.с.), П-,5 (в.с.)
0,85 (ЗН, т, J - 6 Гц) 1,52 1,56(ЗН, каждый д., J-6 Гц); 0,6-2,2 (11Н, x)f 2,85 (6Н,с); 3,65 (2Н, с); 3,65 (2Н, т, J 6 Гц), 3,72 и 3,92 (2Н, АВ ke, J 18 Гц), 4,28 и 4,56; 4,33 (2Н, каждый АВ,В и б.с.), 4,79 (2Н, т., J - 6 Гц), 4-5 (1Н, б.с.Н 5,12; 5,15 (1Н, каждый д., J - 5 Гц); 5,68; 5,74 1Н, каждый д .д. , J 5 и 8 Гц) , 6,65 (1Н, с){ 6,79; 6,89 (1Н, KB, J - 6 Гц); 9,22; 9,26 (1Н, каждый д., J - 8 Гц); 9,2 (6)1 11,5 (б)
43
t635902
А,
2сокнт-П Ч44
Таблица 4
сн,
С„ -2НС1
9-13 9-14 9-18 9-19
Таблица 5
Предлагаемые соединения
30,0 22,3 23,2 33,1 29,4 22,9 22,0 30,0 25,4 24,4 22,1 30,1 35,4 35,5 36,1
77,2 57,4 59,7 85,3 75,9 59,1 56,5 77,1 65,3 62,8 .56,8 77,4 91,2 91,5 93,0
Продолжение табл.5
35
40
Среднее для 4 мышей
А - дигидрохлорид пивалоилоксиметил- (2-аминотиазол-4-ил)ацет- амидо/-3///1-(2-диметиламино- этил)-1-Н-тетра зол-5-ил/тио/ме- тил/цеф-3-ем-карбоксилата.
