Способ получения 6-аза-1,2-дигидро3н-1,4-бензодиазепинов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D471/04 A61K31/5513 

Описание патента на изобретение SU674675A3

TflWoWaifi k Sj, ,, a-TaKKe Ng имеют ;йазванные значения, подвергают взай модёйствйго с соединением где % имеет приведенные значения , а, - хлор, бром ИЛИ йод, группа /irSOjO, где Аг в данном случае означает замещенный одним или несколь кими алкийьнымй остатками с 1-3 ато MdMH yfлербда фениловый или нафтйловый остаток, или алкоксиостаток с 1- -атомами углерода, или представля ет собой труппу - СОХ, гДё X - хпрр или йод, низшая алифатичёская алКЪксигруппа или ацилоксигругГпа,6 раств рителе или суспендирующем средстве . при темпер атуре 40-200 С в присутств свизыв ающегокисйоту средства с посл цyющим выделением целевого продукта в виде основания или соли. ОснойныёеоеДйнения обгцей формулы :могут быть переведены в.их соли из-ТВё стныйй методами. В качестве анионо цля этих применяют известные в тёраПёвтическбй ..практике кислотные тэстаткй. . - -.,Г Если соединения формулы Т содерж кислотные группы, йк можно переводить в их щелочные, аммониевые или замеаденные аммониевые соли обычным образом. Замещенными ашлдш;евыш1 сол ми могут быть соли третичных алкйлами нЪв, ЩМйихаминоЬшрФбв, та.кже бйс-и трйс-(гидррксиалкиламино в алкильные остатки с 1-6 С-атомами), -такие как триэтиламин, аминоэтанол и ди-(гидроксиэтил) амин . ,- Из солей обычНЕЙМ путем можнЬснова получить -свободные Основания, напримёр обработкой её piacTBopa таким органичесКиЯ растЁорителен ,, как спирт (метанол) , содой или раствором едкого натра Соединения формулы Г, которые соцёр ат асймМетрйческие атрмы углеро ца :, как п равило, выделяются в виде радематов.Йх можно расщеплять с поМощыо оптически активныхкиилот на рптйчески активные ;йЭомеЕ5ы известным способом. Однако оптически, активное Сх Днре вещество также МОЖНО приме нять с самого , причем в КаЧестве йелевогЪ продукта полу 4a. соЪтгветстВующая оптичёски активная или диастереомерна я форма. 1- (f)-м6pфoлинoэ тил) -5 -фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро- ЗН- 1,4-бен3 одиаз епин он-2 . К раствору 27 г .(0,1 моль) 5-фенил К раствору 27 г .(0,1 моль) 5-фенил - 6 -аза-7-хлор-1, 2-дигидро-ЗН-1 4.-б.ен- эЪДиазепинона - 2 в 250 мп димеГйлформамида ври комнатной температуре, в атмосфере азота и при перёМёШйваНИИ добавляют 3,5 г гидрида, натрия (80%-нь1й в вазелиновом масле). Перемёшив т 30 мин, добавляют 20 гN-2-хлорэтйлморфоли11а. и нагревают 2 ч при 80-90°С. Диметилформамид Удаляют i вакууме; и рстатрк переметивайт;/С: гврдой. Воду декантируютс сиропообраз йо1гс прЪДу кта и растворяют в ren piiii этанол е-. ,:Дрбавляют активированный у г ал ь фильтруют. и. рхлажд аю. т. Выход Г4 г, т.гот. 162-164 С, rt р и м е р 2. 1-йцетил-5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазёпинон-2- 20 г 5-фенил-6-аза-7-хлср-1,2-диг-идро-ЗН-1,4-бензодиазепинона-2, нагревают в 50 мл уксусного ангидрида в течение 2 ч при перемешивании при 120 С. Из раствора псгстепенно выделяется вещество белого цвета. Его отсасывают и дважды перекристаллизовывают из диметилсульфоксйда. Выход 5 г, т.пл, 25б-260С. п р им ё р 3. 1-Ь-Оксиэтил-5- (2-фтppфeнил)-6-aзa-7-xлop-l,2-дигидро-Зн-1,4-бензодиазепинон-2. К раствору 27 г 5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-Зн-1,4-бензодиа з епинона-2 в 250 мл диметилформамиД при перемашвании при добавйяют порциями 3 г гидрида: натрия {80%-ный раствор в вазелиновом масле). Пр эдолжают перемешивать 30 мин. Затем прикапывают9 мл бромэтанола и перемешивают 7 ч при 80-90°С. Растворитель испаряют в вакууме. Остаток смешивают с 300 мл/эфира и 2Qp мл5%-ного раствора гидроокиси натрия и.встряхивают. Эфирный слой промывают многократно .разбавленным . раствором едкого натра, затем водой. Эфирный раствор высушивают и выпаривают досуха. Кристаллический оста-; Тбк перекристаллизовавают 2 раза из этанола.. Т.Ш1.154-156°С. Пример 4.1-Метил-5-(2-хлорфенил)-6-аза-7-хлор-1,2-дигидр6-ЗН1,4-бензодиазепинон-{2)-4-оксид. 32 г 5-(2-xлopфeнил)-6-aзa-7-xлop-l,2-дигидpo-ЗH-l,4 -бензодиазепинон-{2)-4-оксида растворяют в Ьмеси 450 мл Диоксана и 45 мл димётилформамида, затем при перемешивании при . 20°С прибавляют 3,3 г гидрида натрия (80%-ный в вазелиновом масле). Температура повышается до 34°С. Затем прикапывают при перемешиваний 28, . метилиодида и продолжают перемешивать 30 мин при 40°с. СйесьГб сасывают, подкисляют ледяной уксусной кислотой, выпаривают в вакууме . Остаток кристаллизуется из 300 мл этанола при добавке 50 мл бензина. Чистое вещество отсасывают и про ивайт этанолом. .Ш1.213°С. Пример 5. -(&-Пиперидинотил) -5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигйдо-ЗН-1,4-бензбдиазега1нон-2. К раствору 27 г 5-фе1|Ил-6-аза-7хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепирна-2 в 250 Ш. Ди;йётилформамйда, ри комнатной температуре добавляют ,6 г гидрида натрия (80%-ный в вазеиноврм мЗсле), потом при 40°С добавяют 32 г пиперидиноэтилхлорйда (свежеуПриготовлённого из 36,6 г Nхлорэтилпиперидина) в н ебольшом коичестве диметилформамид а и нагрева5ют 15 мин при 85-90 С. Смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислртой и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток медленно кристаллизуется из этанола при добавке активированного угля. Т.пл. 136-137 С. Пример 6 i 1-Метйл-5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2. К 20 г 5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2 в 120 мл сухого (обезвоженного)диметилформамида доба ляю т.-порциями в атмосфере азота и пе ремешивании 2,5 г гидрида натрия (80%-ный в вазелиновом масле). Темпе ратуру поддерживают при 25с. Спустя 1 ч прикапывают 15 г йодистого метила, затем продолжают перемешивание 1 ч при 30 С и 1 ч при 40 °С. После выдержки в течение ночи растворитель выпаривают в вакууме, остаток раство ряют в метиленхлориде, прО№лвают несколько раа, водой и один раз- разбав ленной соляной кислотой, высушивают над сульфатом натрия и сгущают. Оста ток перекристаллизовывают из смеси бензол-бензин. Выход 11 г, т.пл.154С Пример 7. 1-Аллил-5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-3,4-бен зодиазепинон. Соединение приготовляется аналогично примеру 6 при применении 20 г 5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинона -2(2) и 11 г аллилбромида. Выход 7 г, т.Ш1.94С. .. . П.р и м е р 8. 1-Циклопропилметил-5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро -ЗН-1,4-бензодиазепинон-2 . ., Соединение приготовляется аналогично, примеру 6 при применении 23 г 5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2 и 12 г цик лопропилметилхлорида. Реакционный, продукт очищают хроматографированием на колонке, заполненной оксисью алюм ния (длина 60 см, диаметр 5 см, раст воритель хлороформ); сироп чистого соединения затем растворяют примерно в 100 №1 эфира и добавляют 6 н. раст вор соляной кислоты в изопропаноле, после чего выкристаллизовывают гидро хлорид. Выход 5 г,. Т.пл. 180-188 С. Пример 9. 1-(р1-Диэтиламиноэтил)-5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигид ро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2. К раствору 20 г 5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинона-2 в 50 мл диметилформамида добавляют при перемешивании и в атмосфере азота при комнатной температуре 2,5г гидрида натрия (80%-ный раствор в-вазелиновом масле). Температура в течение 30 мин повышае:тся до затем прикапываютраствор 9 г свежеприготовленного диэтиламиноэтилхлорида в 20 мл диметилформамида и затем еще 0,5 г йодида калия. Перемешивают 1 ч при , затем концентрируют в вакууме до 20 мл и до5бавляют 50 МП этанола и 60 мл воды. Вещество выкристаллизовывается при трении (растирании). Его перекристаллизовывают из смеси бензол-бензин. Выход 15 г, Т.пл.. Примеряю. 1-Метил-5-(о-хлорфенил)-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-диазепинон-2. 10 г 5-(о-хлорфенил)-6-аза-7-хлор-1,2-ДИГИДРО-ЗН-1,4-бензодиаэепинон-2 метилируют аналогично примеру 6. Реакционный раствор выпаривают в вакууме, остаток смешивают с водой и бензолом, бензольный слой промывают два раза водой, затем высушивают. При добавке 6 н. изопропанольного раствора соляной кислоты выкристаллизовывается гидрохлорид. Его перекристаллизовывают один раз из смеси метанол/эфир и один раз из этанола. Выход 4 г, Т.пл. 204-206 С (разложение) ., Пример 11. 1-н-Пропил-5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2. К 27,2 г (0,1 моЛь) 5-фенил-6-аза-7-ХЛОР-1,2-ДИГИДРО-ЗН-1,4-бензодиазепинона-2 в 200 мл сухого диоксана и 5 мл диметилформамида прибавляют при перемешивании в атмосфере азота при температуре 20°С 4,5 г гидрида натрия (57%-ная суспензия в вазелиновом масле). Температура реакционной смеси повышается до и в результате образуется прозрачный раствор. Затем реакционную смесь нагревают до 80-85 с и прибавляют к ней по каплям в течение 2 ч 25 г н-пропилбромида. После этого реакционную смесь допслнительно перемешивают в течение 10 ч при 85°С. Непосредственно после этого реакционную смесь вылидают в 700 мл воды, в результате чего происходит кристаллизация продукта. Образовавшийся продукт отфильтровывают и два раза перекристаллизовывают из Метилового спирта. Выход 17 г.Т.пл.139142с. Пример 12. 1-н-Бутил-5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро ЗН-1,4-бензодиазепинон-2. Это соединение получают из 27,2 г 5-фенил-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинона-2 и 20 г н-бромбутана по аналогии с описанным в примере 11. Выход продукта 16,5 г. Т.пл. 108-110 :. .Пример 13. 1-Метил-5-фенил6-аза-7-бром-1,2-дигидро-ЗН-1, 4-бен-т зодиазепинон-2. К раствору, содержащему 32 г 5-фенил-6-аза-7-6ром-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинона-2 в300 мл диметилформамида, прибавляют при перемешивании и комнатной температуре 3,5 г Ъидрида натрия (8б%-ная суспензия в вазелиновом масле). Через 15 мин к реакционной смеси прибавляют 16 г йодистого метила и

Похожие патенты SU674675A3

название год авторы номер документа
Способ получения 6-аза-3н-1,4-бензодиазепинов 1972
  • Вальтер Фон Бебенбург
  • Хериберт Офферманнс
SU468423A3
Способ получения 6-азазн-1,4-бензодиазепинов или их таутомерных или изомерных форм, или их солей 1973
  • Вальтер Фон Бебенбург
  • Хериберт Офферманнс
SU567406A3
Способ получения 6-аза-1,2дигидро-3н-1,4-бензодиазепинов или их солей 1974
  • Вальтер Фон Бебенбург
  • Хериберт Офферманнс
SU564809A3
Способ получения соединенийиМидАзО (1,5-A)(1,4)диАзЕпиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиМЕНи-МыХ СОлЕй 1975
  • Родний Аэн Фрайер
  • Армин Вальзер
SU814278A3
Способ получения производных имидазо (1,5-а) /1,4/- диазепина или их солей 1976
  • Армин Вальсер
  • Родний Аен Фрайер
SU730308A3
Способ получения производных тиенотриазолодиазепина или их солей 1978
  • Йозеф Хеллербах
  • Пауль Целлер
  • Дитер Биндер
  • Отто Хроматка
SU747429A4
Способ получения производных триазоло (4,3- )пиридо(2,3- )-1,4-диазепина, или их таутомерных форм, или их солей 1973
  • Вальтер Фон Бебенбург
  • Хериберт Офферманнс
SU552902A3
Способ получения азолов или их кислотно-аддитивных солей их стереоизомеров 1979
  • Ян Херес
  • Лео Баккс
SU1069625A3
Способ получения производных 6-фенил- -триазоло(4,3- ) пиридо(2,3 )-1,4-диазепинов 1976
  • Вальтер Фон Бебенбург
  • Норберт Шульмайер
  • Владимир Яковлев
SU667137A3
Способ получения производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей 1977
  • Армин Вальсер
  • Родний Аен Фрайер
SU725563A3

Реферат патента 1979 года Способ получения 6-аза-1,2-дигидро3н-1,4-бензодиазепинов или их солей

Формула изобретения SU 674 675 A3

SU 674 675 A3

Авторы

Вальтер Фон Бебенбург

Хериберт Офферманнс

Даты

1979-07-15Публикация

1974-07-08Подача