3,6 представпяет собой устойчивое оранжево жептсе кристаппическое вещество, котор хорошо растворимо в тетрагвдрофуране, умеренно растворимо в хлороформе, ткиэших спиртах, трудно растворимо в бензо ле, гексане, эфире и воде. Состав и строение описьгааемого соедшения доказаны элементарным анализ 6м (С, Н, С-е,Ю, УФ. ИК и ЯМРН и спектрами. УФ-спектры описьтаемогр соединения в спирте.(спектрофотометр СФ-8) харак теризуются наличием tijiTH абсорбционны полос в областях (Я, им, 1&): 39О .(4,4), 250-255 (3,9-4,р), 245-248 (3,9), 318-329 (3,5-3,6), ЗО5-316 (3j4).. В ИК-спектрах суспензий веществ в вазелиновом масле (приборVR-Ю) обнаружены для соответствующего соеДинения полосы поглощения связи (1615 см ), С-О и С-О-С (10OQ129О см ), .амид-1 и амид-Ц (165О1680, 1580-1620 см ) и паразамещен ного бензольного кольца (1530 см ), В спектрах ПМР описываемого соеди нения в (CAj) So и (СДз)2 СО {спёктрометр Pfiitufl - i/я ,Й-12, бОМГц, относительно ГМДС, шкала б) общим.и являются следующие сигнал): синглет группы Л/Н (7,27 м.д.) (исчезакиций пр добавлении в раствор), квартет протонов пара-замешенного бензольного кольца (7, м.д.), сложный муль типлет метиленовых протонов групп /V ( )ги C(), (3,743,9О м.д,) и сйнглет протона - СН группы (8,16 М.Д.): В спектрах ЯМР С описываемого соединения обнаружены сигналы всех неэквивалентных атомов углерода. Молекулу противоопухолевого алкйлирующего препарата принято делить на цитотоксические группы и их носитель. За счет первых осуществляется химичес кое взаимодействие с биополимерами клетки, а носитель способствует транспорту препарата через клеточную оболочку, : Нижеследующий пример подтверждает способ получения описываемого соединения. Пример. Триокситрет.-бутиламид 4-ди(2-хлорэтил) амйнобензилиден циануксусной кислоты. Смесь 12 г (ОДОб-чг г-моп) .свежеперегнанного циан уксусного эфира, 12,1 г (О,1 г-мол) триокситрет-бутиламина в 8О мл абсо4лютного этанола кипятят 24 часа, защищая от влаги воздуха. Выпавшие после охлаждения в течение суток в холодальнике кристаллы отфильтровывают, промывают абсолютным этанолом, эфиром и сущат.в вакуум-эксикаторе. Вес 13,2 г. Продукт перекристаллизовьгоают из абсолютного этилового спирта. Выход триокситрет-бутиламида диануксусной кислоты 1О,45 г (56% от теоретического) . Бесцветные кристаллы, т.плавл. 132133 С, Продукт хорошо растворим в воде, умеренно растворим в низших спиртах, не растворим в эфире, гексане. ИК-спектр (VR-10, вазелиновое маспо,см ): 880, 895 ср. 940, 960, 985ср, 1040, с, ИЗО ср, 1170, И9О ср, 1240, 126О, 1280 ср, 1580 с, 1655 ос, 2260 ср 283О ел, 2910 ср 2946, 2980 ел., 3080, ЗО90 с.шир. 3200- . 3300 с, 3500-3530, с, Спектр ПМР . ( Рел , 6О МГц, 37°, ДМСО- Д м.д. относительно чГМДС): 3.43 (CFL-Cs /V), 3,57, 3.62. 3.66 (СН/ОН), 4,54 (ОН), 7.48 (И/Н) - изчезают при добавлении ut.O. Анапиз: Найдено, %: С 44,89; H6,-3S} , . С,Н« Фц.Вычислено, %: С 44,73; Н 6.41; // 14,86.. : Смесь 4,92 г (0,02 г-мол) ди(2-хлорэтил) аминобенз льдегида, 3,76 г (0,02г-моп) триокситрет.-бутиламйда циаНуксусноЙ Кислоты и 0,5 мл пиперидина кипятят в 5О мл безводного ди- - . рксйна, защижая от влаги воздуха, до пол-; ного растворения (но не менее 6 часов). Далее сырой продукт выделяют либо отгонкой диоксана в вакууме досуха, либо фильтрованием выпавших из реакционной массы при длительном (3-5. суток) стоянии кристаллов. Выход после перекристаллизации нз этанола 5,85 г (70,3%), Т, пл. 178-18О°С. Проду&т плохо раствсрим в дихлорэтане, хлороформе, гексане, эфире, воде, умеренно растворим в спиртах, растворим в тетрагидрофуране. Анализ: Найдено, %: С 52,2О; Н 5,65; С1 .17,00;//10,73. С.З ti С1г . Вычислено,: С 52,03; Н 5,57; С1 17,Об; /VlO.ll. Результаты биологического тестирования триокситрет -бутипамяда 4-ди(2- , -хлорэткл; аминобензилциаяуксусной кислоты н влияине его на соде{жвнве лейко ПИТОВ в периферической крови заоровых Mbiiueft приведены в таблицах- 1 к 2. Результаты испытаний свицетельствуют о том, что описываемое соединени обладает выраженной биологической активиостью, проявляет способность почностью подавлять развитие асцитйой опу холи Эртлка (при этом наблюдается незначительное паоеиие. веса пофШгГгкШ: животных) и тормозить рост ряцй плотных перевиваемых ойуХолей у мьпией и крыс (см. табл. 1). Лофенал, например, тормозит рост асцитной опухоли Эрлиха всего на 6О,9%, Особый интерес представляет действие указанного соединения на линейных мышей CCjf W с сингенной для этой J. Результаты биологического тестирования 44 линии опухолью ПРК (ппоскоклеточныи: рак кожи). Данная опухоль отличается крайне низкой чувствительностью к известным противоопухолевым препаратам, поэтому на такой модели выгокодострверного и хорошо воспроизводи-. мого эффекта (см. табя.1) значительно повышает ценность ся1исываемого соединения как противоопухолевого агента и, кроме того, служит свидетельством, что подавление им роста 1фугих перевиваемых опухолей не является артефактом, связанным с трансплантационным иммунитетом. Описьгойёмое соединение вызывает у животных временную пейкопенйЮ: к 20-му дню после прекращения его применения уровень лейкоцитов периферической крови мышей восстанавливается (табп.2). - т а б л и ц а 1 предлагаемого соединения
200
1000 1ООО
200
Мышам с асцитной опухолью Эрлиха препараты в суточной аозе вводили 8 раз. Плоскоклеточный рак кожи на мышах CQ VV (сингенная опухоль).
0, О,О5, остальные показатели торможения роста опухолей аостоверны,
Влияние предлагаемого соединения на содержание лейкоцитов . в периферической крови здоровых мышей
2ОО
,
ЮС 47
75
31
.Т а б п и ц а 2
86
Формула изобретения
/;: хСаН ..СНоОН
С1 снасиг h v-(y)y-ciA e im-e- ещш
-IСНа-ОН
.- Ч.
обладающий противоопухояевой активностью.
образовавшийся триокситрет.-бутиламвд циануксусной кислоты подвергают взаимо действию в диоксане с 4-ди-(2-хлорэтил) аминобензальдегидом в присутствии основного катализатора, например пиперидина.
Источники информаяви, прютятые во внимание при экспертизе
