чают в результате обработки соединения указанной общей формулы, где R , R - водород, ацеталями кетонов или альдегидов в присутствии кислотных катализаторов.
Синтезированные соединения триокситрётг-бутиламид 4-ди (2-хлорэтил) аминобензилциануксусной кислоты и его циклические О,О - алкилпроизводные представляют собой устойчивые бесцветные крист аллическйе вещества, которые хорошо раствориг/и в тетрагидрофуране, умерен О рйстворигФ в Хлороформе, бензоле, эфире, низших спиртах, трудно растворимы в гексане, воде.
Состав и строение полученных, соединений доказаны элементным (С,Н,С8, N) анализом, УФ, ИК и ЯМР1 Н и . спектрами.
УФ-спектры предлагаемых соединений в спирте (спектрофотометр СФ-8) характериззпотся наличием двух абсорб ционных полос: 2(i2 им, CgS 4,3-4,4 и нм. Eg 3,2-3,6.
в.ЙК-спектрах суспензий веществ
в вазелиновом масле (спектрофотометр UR-10) обнаружены для соответствующих соединений полосы поглощения, о арактеризующие группы ОН и ип (3200-3500 см), С-0 и С-О-С (1000-1290 ), полосы паразамещенного бензольного кольца (Ь области , 1530 см) , а также полосы амид-t и амид- (1650-1680 и 1580-1620 см
В спе ктрах ПМР заявляемых соединений в (СДз)аЗО и jfcfljbCO спектрометр PerKin-EEmer R-12,60 МГц, относительно ГМДС, шкала сЛ. (наблюдаются следующие общие сигналы: синглет группы NH (7,27 м.д.), исчезающий при добавлении ДлО в раствор), квартет протонов пара-замещенного бензольного кольца (7,0-8,6 м.д.), слохчный /Iyльтиплeт протонов группы , -CH-j-CH- в области 3,76-3,92 м.д., в которой резонируют также протоны группы м(су%СНз.се1 и
CHjOR, C-CHgORg .
В спектрах ЯРп с заявляемых соединений обнаружены сигналы всех неэквивалентных атомов углерода.
Пример 1. Триокситрет-бутиламид 4-ди(2-хлорэтил)аминобензил-. цйанУксусной кислоты.v
К суспензии 3,10 г (0,0074 г-моль триокситрет-бутиламида 4-ди(2-хлорэтил) аминобензйлиДенциануксусной кислоты в 26 мл безводного тетрагидрофурана добавляют порциями при интенсивном перемешивании и температуре 20-27с 0,34 г (0,009 г-моль) борОгидрида натрия. Реакционную массу пе ремешивают еще 2 ч при комнатной температуре. На следующие сутки рас.-.
твор фильтруют, фильтрат вливают в 80 мл охла аденной воды, к котброй предварительно добавляют 0,7 мл концентрированной нее и ставят в холодильник. Через 2 ч отфильтровывают белый осадок, промывают водой до нейтральной реакции и сушат в вакуумэксикаторе на КОН. Вес осадка 2,6Я г. После кристаллизации с углем из 30 мл этанола получают 1,99 г (63,7% от теоретического) искомого вещества с т.пл. 141-142 С
Найдено %: С 52,14; Н 6,19; НС 16,00,- N. 9,14; C eHj gCEiNjO I
Вычислено, %: С 51, 5,97; се 16,90, N 10,00.
Пример 2 . (5-Оксимвтил-2,2-пентаметилен-1,З-диоксан-5-ил)-амид 4-ди(2-хлорэтил)аминобензилциануксусн кислоты
Смесь 1,25 г (0,003 г-моль)триокситрет-бутиламида 4-ди(2-хлорэтил)аминобензилциануксусной кислоты, 0,57 г (0,0033 г-моль) диэтилацеталя циклогексанона и 100 мг пара-толуолсульфокислоты в 15 мл безводного бен13ола кипятят до растворения (но не . Т51енее 1,5-2 ч). Реакционную массу подщелачивают спиртовым раствором КОН до рН 8, профильтровывают через бумажную пульпу с углем, промывают водой до нейтральной реакции, и после сушки бензольного раствора сульфатом натрия, упаривают в вакууме досуха. Кристаллизуют из смеси бензол-гексин (1:1), затем из изопропилового спирта. Получают 0,74 г. (52% от теоретического) бесцветных кристаллов с т.пл, 123-124 с.
Найдено, %: С 57,68; Н 7,12; С& 14,51; N 8,20. .
Вычислено, %: С 57,83; Н 6,68; С1 14,23; N 8-,43.
Молекулу противоопухолевого алкилирующего препарата принято делить на цитотоксические группы и их носитель, За счет первых осуществляется химическое взаимодействие с биополимерами клетки, а носитель способствует тран спорту препарата через клеточную оболочку.
Во многих работах по созданию алкилирующих агентов основное внимание уделяют принципу подобия носителя алкилирующей функции тому или иному метаболиту. Например, лофенал-(п-ди (2-хлорэтил)-аминофенацетил -d -фениланин), са колизин-(п-ди(2-хлорэтил амино-d, t-фенилаланин-хлоргидрат) содеркат в качестве носителя аминокислотные остатки, которые, как считаиот, являются подходящими проводниками цитотоксической группы в Опухолевую ткань. В то же время нельзя не заг 1етить исключительной важности изменения растворимости Агентов в липидной и водной фазах для реализации их биологического действия. Иными словами, транспортные свойства носителя стали связывать с балансом гидрофобно-гидрофильных свойств, находящихся в прямой зависимости от структуры молекулы препарата. В то время как гидрофобные участки послед ней способствуют связыванию с липидн ми.фрагментами клеткй(за счет так называемыхгидрофобных взаимодействий) .полярные группы придают всей мо лекуле в целом большую или меньшую степень гидрофильности.Липофильность облегчает препарату преодоление клеточной мембраны даже при отсутствии активного транспорта. Гидрофйльность затрудняет этот процесс, но зато обе печивает дальнейшее продвижение препарата в цитоплазматическом слое и внутри ядра до точки приложения его действия. Таким образом, оптимальное сочетание обоих указанных свойств не только благоприятствует транспорту препарата, но и может решающим образом влиять на избирательность его действия вследствие различий в мембранах нормальных опухолевых клеток. Результаты биологического тест К числу препаратов, обладаюмих выгодным для реализаций биологическогс Действия балансом гидрофобно-гидрофияьных свойств, могут быть отнесены предлагаемые производные-амиды 4-ди (2-хлорэтил)-аминобензшщиануксусной кислоты с незамещенной и замещенной различными радикалами триокситрет-бутилами группой. В молекулах этих соединений наряду с гидрофобными ароматическим фрагментом 4-ди(2-хлорэтил)аминобензильным остатком имеются и резко выраженные гидрофильные участки - незамещенная триокситрет- бутильная группа и 1,3-ацетальные цикУ1ы; Последние содержат наряду с неполярныгли (С - С) , полярные (С - О) связи, тоже придающие соединению определенную степень гидрофильности. . Результаты изучени,я биологической активности триокситрет-бутиламида 4-ди(2-хлорэтил)аминобензилциапуксусной кислоты и его производных приведены в табл. I и 2. -Таблица ния предлагаемых соединений
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Триокси-трет-бутиламид 4-ди(2-ХлОРэТил)-АМиНОбЕНзилидЕНциАНуКСуСНОйКиСлОТы, ОблАдАющий пРОТиВООпуХОлЕВОйАКТиВНОСТью, и СпОСОб ЕгО пОлучЕНия | 1978 |
|
SU677284A1 |
| Производные триокситрет.бутиламида 4-(бис(2-хлорэтил) аминр) фенилуксусной кислоты,обладающие противоопухолевой активностью и способ их получения | 1975 |
|
SU529601A1 |
| 4(5) Карбэтоксиимидазолил-5(4)-амид @ -[п-ди-(2-хлорэтил)аминофенил]масляной кислоты, обладающий противоопухолевой активностью | 1975 |
|
SU525311A1 |
| N-(4-[БИС-(2-ХЛОРЭТИЛ)-АМИНО]-ФЕНИЛАЦЕТИЛ)-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-DL-АЛАНИН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ДЕЙСТВИЕ | 1988 |
|
SU1568480A1 |
| 5,5-Дизамещенные 2-(4-бис-(2-хлорэтил)аминофенил)-1,3-диоксаны, обладающие противоопухолевой активностью | 1975 |
|
SU540462A1 |
| ГИДРОХЛОРИД 1-(4-АМИЛОКСИ-3-НИТРОБЕНЗИЛ)-2-МЕТИЛ-4-НИТРО-5-[БИС-(2-ХЛОРЭТИЛ)АМИНОЭТИЛ]ТИОИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1985 |
|
SU1314627A1 |
| 4(5)-(3-НИТРО-4-(3,3-ДИМЕТИЛТРИАЗЕНО-1)ФЕНИЛ)ИМИДАЗОЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1982 |
|
SU1074091A1 |
| 2-БИС-( β -ХЛОРЭТИЛ)АМИНО-ИЛИ 2-ФЕНОКСИ-5,7-ДИМЕТИЛ -2,6-ДИОКСО-1,3-ДИАЗА -2-ФОСФААДАМАНТАНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ | 1985 |
|
SU1282521A1 |
| СПОСОБ СИНТЕЗА 2-[3-(2-ХЛОРЭТИЛ)-3-НИТРОЗОУРЕИДО]-1,3-ПРОПАНДИОЛА, ОБЛАДАЮЩЕГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2018 |
|
RU2678846C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2- ОКСО-3,3,5- ТРИМЕТИЛ-1,2- ОКСАФОСФОЛЕНА-4, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБЛАСТОМНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1990 |
|
SU1769528A1 |
25-40
250
550
850
210
1000
Мышам с асцитпой опухолью Эрлиха препараты в суточной дозе вводили восемь
5 Плоскоклеточный рак кожи на мышах (сингенная опухоль). 0,1 Р 0,05, остальные показатели торможения роста опухолей достоверны. Влияние пpeдлaгae /Iыx соединений на крови здоровых
II
н н
Н С(С1Ц)д -цикло Н С(СН) -цикло
30 72
33
97
50
. 48
43
72
91
100
109 81 89
77 49
41 Таблица2 содержание лейкоцитов в периферической мышей Результаты испытаний свидетельствуют отом, что все изученные соединения обладают пыра ченно биологической активностью, проявляют способ ность полностью подавлять развитие асцитной опухоли Эрлиха (при этом наблюдается незначительное падение веса подопьатных животных) и тормозить рост iiяда плотных перевиваемых опухолей.у мышей и крыс, (см. табл.1 Лофенал, например, тормозит рост асцитной опухоли Эрлиха на 60,. Особый интерес представляет действие заявляемых соединений на линей ных ;1Ь1ше и с сингенной для этой линии опухолью ПРК (плоскоклеточный рак кожи). Данная опухоль отличается крайне низкой чувствительно тью к известным противоопухолевым препаратам, поэтому получение на такой модели высокодостоверного и хоро шо воспроизводимого эффекта (см. табл. 1) значительно повышает ценнос заявляет/ых соединений как противоопу С(110Н2СН2 -(/jV(lH2(Где RJ ,R д и Rjj означают водород или радикалы , R.означают rpynm/ iciCHa)g а водород, обладающие противоопухолевой активностью. Источники информации, jc принятые во внимание при экспертизе 1, Кеблас С.С, Сравнительные экспериментальные по токсичности холевых агентов и, кроме того, служит .свидетельством, что подавление ими роста других перевиваег да1х опухолей не является артефактом, связанным с трансплантационным иммунитетом. Заявленные соединения вызывают у животных временную лейкопению; к 20-му дню после прекращения их применения уровень лейкоцитов периферической крови мыLJeй восстанавливается (табл. 2), В опыте на мышах с саркомой 37 через одни сутки после прекращения применения, например, препарата общей формулы с , ,- /С (СН/2.)ух, где п 5, количество лейкоцитов крови составляло 63% исходного, но.уже через пять суток оно достигло , Формула изобретения Производные триокситрет-бутиламида 4-ди(2-хлорэтил)аминобензилциануксусной кислоты общей формулы И II NH-C-CHiORg СН OR 3 и противоопухолевой активности лофенола, препаратов К-82 и К-96, Материалы . научной конференции 1965, г.Виль нюс. Онкологический научно-исследовательский институт. С, 84-86. 2, Ларионов Л,Ф, Химиотерапия злокачественных опухолей, М,,,,Медицинская литература 1962, с, 250.
