кильнор ИЛИ карбоксиалкильной групп придает предла.гаемым соединениям выгодный для реализации противоопухолевого действия баланс гидрофильных и гидрофобных свойств, так как оптимальное сочетание гидрофильности и гидрофобности не только благоприятствует прохождению препарата через клеточные мембраны, но и вследствие различия :в свойствах мембран нормальных и опухолевых клеток повышает избирательность его действия, сводя к минимальному побочные эффекты.
5,5-Дизамещенные (2-хлОрэтил) аминофенил -1,3-диоксаны представляют собой устойчивые при пониженной температуре бесцветные вещества, хорошо растворимые в тетрагидрофуране, хлороформе, хорошо растворимы в низших спиртах, трудно растворимы в эфире, не растворимы в гексане, воде.
и строение полученных соединений доказаны данными элементного (С, Н, N, С1) анализа и определением эквивалента по хлору методом Фольгарда после кипячения в течение 30 мин навески вешества в водно-органическом (4:1) 1 н. растворе NaOH.
В ИК-спектрах синтезированных соединений (спектрофотометр , суспензии веществ в вазелиновом масле и растворы в хлороформе) отсутствуют полосы поглощения групп ОН исходных 1,3-диолов и карбонильной группы альдегида. Наблюдается ряд полос валентных колебаний связей С-О-С в
области 1020-1220 см
характерных для
1,3-диоксанов0го цикла. В соединениях с К СОО-алкил группа СО (сложноэфирная) поглощает в области 1730 см (СО 4-быс-(2-хлорэтил)аминобензальдегида 1670- 1680 см- ).
УФ-спектры соединений (спектрофотометр СФ-8, спирт) в отличие от спектра исходного альдегида имеют две абсорбционные полосы пазной интенсивности при 260,5-262,0 нм (г 2,02.,92-10) и 283-300 нм (плечо) (е 1,62-103 - 2,34 Ю).
Получение 5,5-диза.мещенных 2-Г4-и«с-(2хлорэтил) аминофенил -1,3-диоксановПример 1. 5,5-Диметил-2- 4-быс-(2-хлорэтил)аминофенил -1,3-диоксан.
Смесь 0,02 г моль неопентилгликоля, 0,02 г моль 4-б«с-(2-хлорэтил)аминобензальдегида и 0,4 г «-толуолсульфокислоты в 80 мл безводного бензола кипятят 4 ч при перемешивании, удаляя с бензолом образующуюся в процессе реакции воду. Реакционную массу охлаждают, подщелачивают раствором КОН в абсолютном спирте до рН 8, фильтруют через слой активированного древесного угля. Бензол удаляют в вакууме. Остаток растворяют при нагревании в циклогексане и пропускают через Колонку с окисью алюминия (20x60 мм, II степень активности по Брокману). Продукт вымывают горячим циклопексаном (100 мл). Циклогексан удаляют в вакууме, твердый продукт перекрисгаллизозывают из смеси абсолютного спирта и гексана (1 : 5). Бесцветные иглы, 4,5 г (70% от теоретически рассчитанного), т. пл. 60-61° С. Вещество не растворимо в воде, плохо растворимо в гексане, растворимо в этаноле, хлороформе.
Найдено %: С 58,12; Н 6,76; С1 21,33; N 4,30.
СшНгзСЬМОг.
Вычислено, %: С 57,84; Н 6,97; С 21,34; N 4,22.
Эквивалент по хлору: найдено 168,5; вычислено 166,1.
Пример 2. 5,5-Дикарбэтокси-2- 4-бис- (2хлорэтил)аминофенил -1,3-диокСан. 0,02 г-моль диэтилового эфира «с(оксиметил) малоновой .кислоты, 0,02 г-моль 4-быс-(2-хлорэтил)
аминобензальдегида и 0,4 г /г-толуолсульфокислоты в 80 мл безводного бензола кипятят 3 ч, удаляя воду азеотро пной отгонкой с бензолом. Реакционную массу охлаждают, подщелачивают раствором КОН в абсолютном
спирте до рН 8, фильтруют через уголь. Бен зол отгоняют в вакууме. Оставшееся масло растворяют в безводном бензоле и пропускают через колонку с окисью алюминия (20x80 мм-, II степень активности по Брокману). Далее
раствор упаривают в вакууме досуха и затвердевший желтоватый осадок перекристаллизовывают с углем из смеси безводный этанол - гексан (3:1). Бесцветные или слегка синеватые иглы, 4,3 г (48% от теоретически
рассчитанного), т. пл. 66-67° С. Вещество не растворимо в воде, трудно растворимо в гексане, циклогексане. Растворимо в спиртах, хлороформе.
Найдено, %: С 53,92; Н 6,37; С1 16,82;
N 3,22.
С2оН27С .
Вычислено, %: С 53,58; Н 6,07; С1 16,83; N 3,12.
Эквивалент по хлору: найдено 224,4; выч :олено 224,2.
Полученные соединения проявляют противоопухолевую активность на широком спектре прививаемых олухолей животных, обладают
низкой токсичностью для крыс и особенно для мыщей (LDso при однократном внутрибрющинном введении мьгшам 1000 мг1кг). В олытах на животных синтезированные вещества проявляют выраженную противоопухолевую
активность в дозах, не вызывающих значительного падения количества лейкоцитов в периферической крови и не оказывает сильного повреждающего действия на печень, селезенку и вилочковую железу животных. Наиболее широкий спектр противоопухолевой активности (в отношении пяти штаммов больших опухолей, в том числе одного на линейных мышах с сингенной олухолью) у соединения с Н СНз (см. табл. 1 и 2). ((l,tCH2CHz)2N-{ УНС
Результаты биологического тестирования соединений общей формулы
,-, 0-СН2 ц 0-СНг
Таблица 1
Плоскоклеточный рак кожи на мышах CCi7W (сингенная опу.чоль).
0,,05 (остальные показатели торможения роста опухолей достоверны).
Влияние 5,5-диметил- 4-бис-(2-хлорэтил)аминофенил 1,3-диоксаиа на содержание лейкоцитов в периферической крови мышей и крыс
Таблица 2
с |Опухолями
Формула изобретения
5,5 - Дизамещенные 2- 4-бмс- (2-хлорэтил) аминофенил -1,3-диоксаны общей формулы
1С1СН2СН2)
где R - низший алкил или группа - COOR, Ю в которой R - низший алкил,
обладающие противоопухолевой активностью.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
