Производные 1,4-ди-N-окиси хиноксалина, обладающие антибактериальной активностью Советский патент 1993 года по МПК C07D241/52 A61K31/498 A61P31/04 

Изобретение относится к синтезу химических соединений, конкретно к производным 1,4-ди-окисихиноксалйна формулы I

где -ОСОСНз- или ОН - группа, или ОСНз-группа, ; /

10

обладающие антибактериальной актйвHOCTbto ...:. - . - :; /vv:/ -, :

Указанные свойства Нозврляют предполагать возможность применения соединений формулы I в медицине: ; ; .

15

В литературе известны соединения хиноксидии (На) и диоксид и н (Иб) ,; ;: -; .л -- -гчч : О-;;; :/;:.-.;-; -;.;, -;- . : /Х- .:,.:-/- Д. :.

.-;::: .г -Vi. :.;::,:,/ .,;- ..,/;.: ;лJ:-Q :;;-. -,.;.

:(iiaj R2 R3 ococH3 ;. :r.:.;..-:-;: :)- -г;-. ; (116) ;;.s-;i.;.v,;;: :-:; ;::г;

проявляющие am flBsKre 3V(anbH ecBofiства. ..,../. . Целью изобретения является р асШйрение зрсёнйла средств, действующих на живой оргйяизм; Указанная цель достигается соединениями формулы : . (,; I:- ; v : Соединения формулй 1 получают с лёдующим о6разом ; -хч ,i ХГ :/:::(;;; 1,4-Ди-Ы-рхись 2,3-Дйметйл-6-(Х)хинЬк салйна (где или рСЙз) бромйруют бромом в среде диметилфорМэмйда и хлористого метилена до 1,4-ди-Ы-окисй 2.3-бис-(бррмметил))-хиноксалйна. Из бисброиМетильног о сое дин ё н и я; ; п р и в за и м Ъ jqe йс у в и и с триэтиламм энийацетатдМв; среДе ацетона получают 1,4-дй-М-окись 2,3-6иСг{ацётЬ1ссйметил)6-(Х)-хинокса 1ина, ЙЬтррую рбрабать : вают низшим спиртом (метиловым, этиловым) в присутствий щелочного или кислого кэтализатбрам получают 1,4-ди-N-6киcь2,3-биc-(okсимётил)б-(Х)-хйноксалийа. : х;

Средйнения формулы I показывают высокий xймиotepaпeвтйчёcкий зффект при экспериментальных острых бактериальных инфекциях при относительно слабой активности в oribiTax In vftro. ,

Биологическое действие соединений формулы f изучено в лаборатории химиотерапии ийфекЦионных забРлеваний ВНИХФИ им. С.Орджоиикйдзё, где показана активность указанных выше соединений п ри введение внутрь на моделях острых бактериальных инфекций мышей, вызванных грамотрицательными бактериями (брюшнотифозная, кишечная, сйнегнойная палочка) и грамположительными бактериями (стафилококк). Соединения хорошо переносятся

здоробыми мышами при введении внутрь в дозах 500 мг/кг однократно.

Особый интерес представляет активность этого ряда соединений при стафилококковой инфекции. На модели тяжелой генерализованной стафилококковой инфекций мышей (сентикопйемия), вызванной устойчивыми к антибиотикам штаммами стафилоксэкка, соединения этого ряда при условии введения внутрь в дозах 100-400 мк/кг обеспечивают выживаемость 80100% леченых животных, в дозе 400 мг/кг

резко снижают степень обсёмененности вйутренних органов, оказывая у части мышей стерилизующий эффект. Эффективность подтверждается .также данными

патрморфологичёских исследований. ./..

.По степени активности в ртнощении

стафилококка соединения этого ряда имеют

ряд преимуществ по сравнению с препаратамй хийокси,цин и диоксйдин: большая активность в опытах jn vitro, большая

активность в опытах на животных при прймеиениималь)х доз Препаратов...

В завных условиях опь(та на модели стафйлркоккрвой сёптикрпиёмии, вызванной стрйч.. k антибиотикам штаммом стафилококка, изученнЬ1е производные ди-Nр кисй хино кса л и на з н ач итё л ь н о прев(зс)6дят по степени стерилизующего действия комбинированный препарат бактерицидного Типа действия сёптрйн (сочётаниё/сульфаметоксазбла и триметрприма) и его высокоакТийный аналог, состоящий из сульфамономётоксйна и тримеТргтрйма.

-. Полученные Данные Представлянэт практический интерес, учитывая важность проблемы лечени.я стафилококковои инфекцйи. В настоящее время стафйлркоккрвая инфекция приобрела широкое распространейие и характеризуется р(азвитием генерализованных форм и т;яжелым течением, осРбейнЬ в случаях, вызванных устойчивь мй к антибиотикам штаммами стафилококka; ;-; /- :;-;-.;.:;-:. - : . :.- /-; Таким образом, анализ экспериментальных данных показывает, что соединения формулы I обладают более высокой антибактериальной активностью чем хинок сидийа и диоксйдин, при малой токсичности; Результаты приведения в табл. 1 и 2.

П р и м е р 1 А. К суспензии 23.8 г (0,106 моль) 1,4-ди-Ы-окиси 2,3-диметил-6-хлорхиноксалина в смеси 30 мл диметилформамида и 30 мл хлористого метилена прибавляют постепенно 48,6 г (0,304 моль) брома при температуре 55-65°С. Реакционную массу затем перемешивают 3 ч при 56-57°С, охлаждают до 20-25С, приливают 20 мл CH2CI2 и охлаждают до 0°С. Отфильтоовы.вают выделившийся осадок, промывают CH2Cl2v Получают 37г(0,097 моль) 1.4-ди-Nokиcи 2,3-биc-(бpoммeтил)-6-xлbpxинoкcaлинa (91.6% от теоретического), т.пл. 192-192,5°С (из уксусной кислоты). . : Найдено, %: N 7.2.; . GiQH7Br2CiN202 : . -::: -:У---: Вычислено, %: N7,3. ;..: ; V -:;;. Спектр ПМР (в СРзСООН), 6 М.Д.: 8,77 (5-Н); 8.08 (7-Н); 8,73 (8-Н); 5.05 (СН2)-J 5.7 2,1 Гц; J 5,,3 Гц; J 7.8 9,5 Гц.: У;-- ; ; ; ; Получают желто-зеленое крийта лйчёское вещество, раствбриг /1оё в хлорофор. мё уксубной кислоте .; ::-:;:;/.:;- ; - . ;.: Б.. К 124 мл безводного дйоксана прибавляют 26,2 г (0,164 моль) брома, зйтём 12 г (0,053 Mo/ib) 1,4-ди-Ы-Ькиси 2.3-Ди1у1етил-6хлЬрхинокрэлйна; Реакционную смесь; .пб:реме1Швают/1 4 при 78;-82°С. Дйокса ; удаляют в; вакууйё при . К остатку : прибавлif ют водный pactBOJD NaНСОз Др рН 7. охлаждают до отфи/гьтрбвЫбают ;Ьсйдо) и ;пр|0мывают его водой. Получают .;.ip,U42 (иоль) 1.4-дй-Ы-окйси 2,3:6иЬ; (бром,мётил-6-хлорхинрксалина (79,4% (эт. ; Tebf3etM4eCk6 rd). т,пл; 192-19 2,5°С/; ;; : Й; V- :П р им ё р 2; К суспензий 6,24 f {0.028 моль) 1,4-дй-1Х1-окиси 2,3-дйметй)1-6-метЬк-: сихмно1 салина в сМеси 7,7 мл диметйлфор- мамйда и 2,6 мл хлориртого метилена прибавляют постепенно 12,8 г (0.08 моль) брома в 5 мл x/iopiiCTOfo метилёйа при 5565°С. Реакционную масСу атем пе|эёмешйвают 56°С 4 ч. охлаждают до 3-4°С, нёйтрализуютвод ньгм раствором ЫаНСОз и Экстрагируют хлорофо|эмом. Г1оспе удаления хлорЬфорМа остаток растирают с эфиpoXii отфильтровывают Г эсадок и : перекристаллизЬвЫваютегЬ из смеси этилацетат метанол 19:1. получают 10,35 г (0,Р27 моль) 1,4-ди-М-окиси 2.3-бис-(бромметил)-6метоксихиноксалина (96.8% от теоретического), т.пл. 17б.5-177°С. .; К . ;; Найдено, %: N 7,8; Вг 42.3. -./; ;: ;: vciiHipBr2N203 : ; ;-:. . ; Вычислено, %: N 7,4; Вг42.3.. Масс-спектр: 376/378/380 (М 360/362/364 (М-0) 297/299 (М-Вг)л 281/283 (М-О-Вг). 218 (М-2Вг). Получают Желто-зеленое кристаллическое вещество, растворимое в хлорофс)рме. хлористом метилене уксусной кислоте, спиртах. П р и м е р 3. 1.4-Ди-М-окись 2,3-бис(ацетоксиметил)-6-хлорхиноксалина. К 196 мл уксусной кислоты при 22-25°С прибавляют постепенно 49.5 г (0.49 моль) триэтиламина. затем вносят 37 г (0,097 моль) 1.4-ди-N-oкиcи 2,3-бис-(бромметил)-6-хлорную смесь перемешивают 15 мин при 6062°С. Ацетон удаляйзт,остатокнейтрализуют -врдным ; pact60ром NaИ СОз и .экстрагируют .Хлороформом. После удале-. ния хлороформа octato.k пЬрек(эисталлизо.Bbiaatot из спирта, г Ълучают,25,3 г (0,074 моль) 1.4-ди-М-ркйсИ.2;3-бис;(ацётоксиме:тил)-.6-хлорхйнс)кЬалина (76,б% о террети ческЬго), г.пп. 1б8-16&°С(изйпи|)Тй). Найдено; %i Й9-ЗДР С1 10,4; N 8,2. .C14H1зClN206;...., Вь1числено,:;%: С49,4; :н;.8- ,4; N driekTfinMP (в СРзСС:)ОЙ)б. ё:8(5Н); 8.1 (7-Н); 8.93 (8-Н); 5;95(СН2). 2.25(СНз); J 5.Г2.2 Гц; j 5.8().3 Гц; J 7.8 9,4 Гц. . . : : Г|олучают -желтр; к эисталлич скоевещёство.: рйст&орммоё 8 )л6фформ . ртом метидене; уксурнрй ьКирл оте; при 1;(агреванЙи -- в рпиртах -.:;;; ; - о:|.;;;;:: С f;. --; П р;ймё.р 4/:1,4-Ди-l кйpь2.3-биc(aцётbкcимetил)-6-мeтoкcиxйнpкcaлинa. .К 55 мл уксуЬной кислоты пpибaвляюt .14,1 г (0.14 моль)триз тиламйна Г1ри 22-25°С. затем вносят 10.4 г (0.028- моль) 1.4-дй-Мокиёй 2..3-бйc-(бpoм иёtил)-6гмётokpиxинoкралина; Реакцию проводят, как описано в : примере 3. Получают 6.8 г (0.02 моль) 1,4-диN-окиси 2,3-биc-(aцeтoкcимetил)-iS мeт6кcихйноксалйна (73,5% от teopetM4ecKoro), т.П1л. 142-143°С(изрпйртга). : :Л ::; Найдено, %: С 53,4; Н 4,&г{Ч.Б,2; ; .C15H16N2O7::::- :::M,; ::-г; й:: :--3 : .Вь1числено, %: :C53t.6; Н4;8; ,3. ; ;; Масс-спектр: 336 (М), 320 (Ivi-rO). ЗСИ (М-20). 293 (М-СОСНз);, 277 (М-рСОСНз) . 261 (M-p-OCOCH3)i 246 (M-(D-dCOCH3 СНз) . 217 (М-ОСОСНз СНзСрЬну; V Получают жёлто-зелёнре кристаллическое вёществр рартво 5ЙмоёВ з лброформе. хлориртом метилене, укруснойкис лрте. при рлабом нагреваний - в воде и спиртах. ; ПримёрБ. 1.4-Ди-N-pkйcь2.3-биp-(okpимeтил)-6-мetokPиxИHoкpaлйнa.v ::,:;/ -. К рартвору 5.8 г (0.017 моль) 1.4 ди-К1Ркиси 2.3-бис (aцeтpкcимetил)-6- M eтoкcиxинokpaлинa в 58 мл метанола прибавляют 0.93 мл 8%-ного раствора NaOH в метаноле. Реакционную смесь перемешивают 2ч при 20-25°С и 18 ч при 5-7°С. Получают 4.2 г (0.017 моль) 1.4-ди-М-Ркисй 2.3-бис-(о,ксиметил)-6-мётоксихиноксалина (96,8% от теоретического), т.пл. 177-177.5°С (из воды). , Найдено. %: С 52.2; Н 4.9:м 11.2. CllHl2N205 Вычисленр. %: С52.4; Н 4.8; N 11.1. Масс-спектр: 252 (М). 234(М-Н20) , 218 (М-Н20-0). 217 (М-Н20-ОН). Желтое коистзллическпя пягмйгтпл пягПри м е р 6.1,4-Ди-М-01 йсь 2.3-бйс-{охсиметйл}-б-хлорхиноксалина.

К смеси, состоя щей из 17мл спиртаи 10 Мл 2.5 н. ё6дногб1раствораНС1, нагретой до 8а°С-8ГС. прибавляют 1,67 г (0.0049 моль) 1,4-ди-Ы-окиси 2.3-бис-(ацетоксиметил;-охлорхиноксалина и кипятят при перемешивании 6 мин. Полученный раствор охлаждают, нейтрализуют до рН 6.5-7 и зкстрагируют хлороформом. После удаления растворителя остаток кристаллизуют из безводного спирта и получают 0.56 г (0,0022 моль) 1,4-ди-Ы-окиси 2.3-бис-(о ссиметил)-6хлорхиноксалина (44,5% от теоретического), т.пл. 144.5-146°С.

--ТаблицаТ

Хймиотёрзлвртич€скя(1 atcniiHdcTb изученных пройзвоДнъпс хииЬксалйнд на («(одели генерзяизовяннрй стафилококгавой инфекции мышей, ыманной уетойчимм к антив ютИ1((м штаммом стафилококка (влияние на ижикаемость жиютных)

Найдено. %: С 46.6; Н 3.4: N 10.7.

N.. cioH9ciN204 :: ; : , . :

: Вычислено. %:С46.8: Н 3.5; N 10.9.

Масс-спектр: 256/258 (М ). 238/240 ( Н20)ч 222/2124 (М-НаО-О): 221 /223 (МНаО-ОН)

Получают бледно-желтое кристаллическое вещество, растворимое при нагрева10 НИИ в воде, спирте,

(56) Авторское свидетельство СССР № 428626. кл. А 61 К 31/495. 21.01.74.

Авторское свидетепьство СССР 15 № 178382. кл. С 07 D 241/52, 15.11.65.

Гдемость стафилококка из организма мышей в опы1ах на модели генерали.ованноА

Влияние изученных производных

хиноксэлинэ нд высеи (Энной штаммом стафилококка, устойчивым к антибиотикам ... . .стафилоко исковой инфекции, выэв

-.;...., .Таблица

: Высевы Проведены У мышей. забиЫх на 10суткилослеээраженияйлечёния;вгруппах.отме«1енных

.мышейв течение 10 суток после заражения. .- ..... . . ..ч.. :-.. . ;. -.- .: :-. - ..-..-. - --. .l. .. - : - .Числитель - число высевов стафилококка в данной группе, эйаменатель - максимально воэможи ое41тсло высевоэ стафилококка.

CD о р мул а изобрете н и я

где R R Вг, рСОСНз или ОН-группа, X

: С1или рСНз-группа,: Л обладающие ййтибактериальной активностью.

2. 1,4-Ди-Ы-ркись 2,3-бис-(ацетоксиметил)-6-хлорхиноксалйна. ; . 1.4-ДиМ-01 ись2,3:бис-(окСиметил)-6хлорхиноксалина.