Способ получения оптически активных 11-дезокси-16-арил- тетранорпростагландинов, или их рацематов или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

и X - оксогруппа и, если желательно получить соединение формулы I, где X - гидроксигруппа, то в процессе окисления гидроксигруппу защищают в виде cL-ацетокси- или (Ь-ацето сигруппы, с последуюгдам щелочным гидролизом для удаления ацетильной группы, и в случае необходимости по лученное соединение, где Q-СООН, этерифицируют или переводят в соль. Предпочтительными соединениями, получаемыми предлагаемым способом, являются соединения формулы I, где Аг - фенил, Р) -нафтил и X - оксогруппа, Пример 1. 9-ОКСО-15-(тетра гидропиран-2-илокси) -16-фенил4{ -тет ранорпроста-цис-5-ен-13-иновая кислота. К раствору 990 мг (2,25 моль) 9 Агокси-15-тетрагидропиран-2-илокси -1 б-фенил-(Л)-тетранорпроста-цис-5-ениновой кислоты в 45 мл ацетона при -10°С в атмосфере сухого азота добавляют 0,91 мл (2,47 моль) 2,67 реактива Джонса. После десяти минут ной выдержки при выливают в 250 мл этилацетата, промывают 2 х X 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 933 мг сырца. Пример 2. 9-ОКСО-15-ОКСИ-16-фенил-ОУ-тетранорпроста-цис-15-ен-13-иновая кислота. . Раствор 933 мг (2,2 моль) 9-оксо -15-тетрагидропиран-2-илокси-1б-фенил-Ои-тетранорпроста-цис-5 -ен-13-иновой кислоты в 50 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в атмосфере азота в те чение трех дней при 21°С, концентри руют в роторном испарителе, остгиощееся масло хроматографируют на 65 силикагеля (Маллинкродт СС-7, 100- 200 меш) . После элюирования менеге полярных примесей выделяют 450 мг продукта. В ЯМР-спектре (CDCEg) обнарун ены синглет- при 7,30 сУ (5Н) для протоно фенила, широкий синглет при 6,56 t (2Н) для протонов кислоты и ГИД)ОКС группы, мультиплет при 5,55-5,230 (2Н) для олефиновых протонов, при 2,94 ((2Н) для бензиловых щэото нов, триплет при 4,59сГ (1Н) и глуяътиплет 5РИ 2,80-1,30 с (14Н) для остальных протонов. В ИК-спектре (СНСб,, ) установлено наличие поглощения при 1700 и 1730 для карбоксила кислоты и кетона соо ветственно. Аналогичным способом соединения примера 1 могут быть превращены в 1Г-дезокси-ПГР -аналоги. Пример 3. П-БифениловьпЯ сложный эфир 9-оксо-15-окси-16-фени -1О-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иночой кислоты. . К раствору 106 мг (0,3 моль) 9-оксо-15-окси-16-фенил-иьтетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты и 510 мг (3 моль) п-дифенилового спирта в 30 мл хлористого метилена добавляют 93 мг (0,45 моль) дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре раствор концентрируют в роторном испарителе и хроматографируют в колонке на силикагеле (Бейкер Аналайзед Реагент). После элюирования менее полярных примесей выделяют продукт. Пример 4. 9-ОКСО-15-(тетрагидропиран-2-илокси) -16- (fb-нафтил) -Ш-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иноваякислота. К раствору 1,15 г (2,1 моль) 9с(г-окси-15- (тетрагидропиранилокси) -16- (jb-нафтил) - (-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 25 мл ацетона при в атмосфере сухого азота добавляют 0,89 мл (2,4 моль) 2,67 М реактива Джонса. После выдержки при -10 С-в течение 10 мин выливают в 150 мл этилацетата, промывают 2x50 мл воды, сушат над сульфатом натрия И концентрируют до получения 1,16 мг сырца. П р и М е р 5. 9-ОКСО-15-ОКСИ-16- ((Ь-нафтил) ЧУ-тетранорпроста-1 5-ен-13-иновая кислота. Раствор 480 мг 9-оксо-15-(тетрагидропиран-2-илокси) -16- (ji-нафтил) -иьтетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают при 27 С в течение ночи, концентрируют в роторном испарителе, остающийся маслянистый продукт хроматографируют на 50 г силикагеля (Маллинкрод СС-7, 100-200 меш). После элюирования менее полярных примесей/получают 124 мг продукта. Б ЯМР-спектре (CDCBg) установлено наличие мультиплета при 8,20-7,19d (7Н) для протонов- нафтила, синглета при 6,66 сГ (2Н) для протонов гидроксигруппы и кислоты, мультиплета при 5,30{f(2H), синглета при 3,8od(lH), дублета при 3,43 cf (2Н) и мультиплета при 2,80-1,10 с(14Н) для оставшихся протонов. Пример 6. 9о(гОкси-15-окси-16- (р -нафтил) -Ш-тетранорпроста-цис-15-ен-13-иновая кислота. Раствор 400 мг (0,817- моль) -9 -оС -окси-15-тетрагидропиран-2-илокси-16- (|3-нафтил) -Ои-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают при в атмосфере азота в течение ночи и концентрируют в роторном испарителе. Полученное масло хроматографируют на 35 г силикагеля (Маллинкродт СС-7, 100-220 меш). После элюирования менее полярных примесей получают 148 мг продукта. Пример 7. Метиловый сложны эфир 9-ОКСО-15-окси-1б-фенилЧЛ1-тетр чорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислот К раствору 106 мг (0,3 моль) 9оксо-15-ОКСИ-1б фенил- ои-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл эфира добавляют эфирный раствор диазометана,полученного из 100 (0,68 моль) Ы-метил-Ы-нитро-Ы-нитро зогуанидина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин для разрушения избытка диазометана добавляют уксусную кислоту. Эфирный раствор промывают 20 мл бикарбоната натрия, 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в роторном испарителе. Пример 8. Циклогексиловый эфир 9-оксо-15-окси-1б-фенил-Ш-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты. К раствору 65 мг 9-оксо-15-окси-1б-фенил-си-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 3 мл хлорис того метилена добавляют 21 мг триэтиламина. Спустя 5 мин добавляют 25 мг хлорангидрида триметилуксусно кислоты,перемешивают 10 мин,добавля 0,2 мл циклогексанола и 0,3 мл пири дина, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавля этилацетатом, органический слой промывают водой, сушат над сульфато магния и концентрируют. Остаток хро матографируют на колонке с силикагелем, после удаления менее полярны примесей получают целевое соединени Пример 9. 9,15-Диоксо-16-фенил-ЙЬтетранорпроста-цис-З-ен- 3-иновая кислота. К раствору 356 мг (1 моль) 9с,1 -диокси-16-фенил-01 -тетранор прост а-цис-5-ен-13-иноБОй кислоты в 30 мл ацетона при 10°С в атмосфере сухого азота добавляют 0,89 мл (2,4 моль) 2,67 М реактива Джонса. После десятиминутной выдержки при т-1о°С выливают смесь в 100 мл этилацетата, промывают 2x50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и гсонцентрируют, получая 360 мг сырца, который хрома тографируют на колонке с силикагеле (Бейкер Аналайзед Реагент).После удаления менее полярных примесей выделяют целевой продукт. Аналогичным образом соединения примеров 2,3,5-8 могут быть превращ ны в соответствующие 11-дезокси-15-кето-ПГР2-аналоги. Пример 10. 9вС-Ацетокси-15-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенил-С -тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновая кислота. К раствору, содержащему 2 мл пир дина, 2 мл уксусного ангидрида и 10 мл хлористого метилена, добавляю раствор 440 мг (1 моль) 9сС-окси-15-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенил-и -тетранор прост а-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 2 мл хлористого метилена, перемешивают 1 ч при комнатной температ тэе, разбавляют 100 мл эфира. Эфирный слой промывают 2x20 мл 1 М соляной кислоты, 2x20 мл воды, сушат над Сульфатом натрия, концентрируют в роторном испарителе и получают пр.одукт, который используют без дальнейшей очистки. Пример 11. 9с(,-Ацетокси-15- -окси-1 6-фенил-{ е -тетранорпроста-цис-5-ен-13-йновая кислота. Раствор 500 мг (1,1 моль) 9о6 ацетокси-15-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенил-Сл -тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в атмосфере азота при в течение ночи, концентрируют в роторном испарителе, маслянистый остаток хроматографируют на 35 г силикагеля (Бейкер Аналайзед Реагент) . После элюирования менее полярных примесей выделяют продукт. Аналогичным способом соединения примера 10 могут быть превращены в соответствующие оксипроизводные. Пример 12. 9оС-Ацетокси-15-, -оксо-16-фенил-Ш-тетранорпроста-цис-5 ен-13-иновая кислота. К раствору 396 мг (1 моль) 9с(г -адетокси- 5-окси-16-фенил-иьтетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл ацетона при в атмосфере сухого азота добавляют 0,45 мл (1,2 моль) 2,67 М реактива-.Цжонса. После десятиминутной выдержки при --10с выливают в 150 мл этилацетата, прогуывают 2x50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая продукт, который используют без дальнейшей очистки. Аналогичным способом соединения примера 11 могут быть превращены в соответствующие оксопроизводные. Пример 13. 9бС-Окси-15-оксо-16-фенилЧО-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновая кислота. Раствор 300 мг (0,76 .моль) 9 с6-ацетокси-15-оксо-16-фенил-С1Ь-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл смеси метилового спирта и воды (50:50), содержащий 900 мг гидроокиси натрия,, перемешивают 5 ч при комнатной температуре, нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и концентрируют в роторном испарителе, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (Бейкер Аналайзед Реагент) и после элюирования менее полярных примесей выделяют целевой продукт. Аналогичным способом соединения примера 12 могут быть превращены в соответствующие 11-дезокси-15-кьто-ПГР2с -аналоги.

1 б-Фенил-сг -тетранорпростагландиновые аналоги и их п-бифениловые сложнее эфиры могут бвать использованы в качестве гипотензивных npesпаратов. Они могут вводиться системно или предпочтительно внутривенно в дозе 0,01-1,0 мг/кг живого веса в день.

1б-Арил-1(-тетранорпростагландиновые аналоги и их сложные эфиры также могут использоваться в качестве противоязвенных препаратов. Для лечения пептических язв их вводят перорально в виде капсул или таблеток в дозе 0,01-1,0 мг/кг в день. Формула изобретения

1. Способ получения оптически активных 11-дезокси-16-арил-Ш-тетранорпростагландинов общей формулы X

или их рацематов, или их солей, где X и М - оксогруппа, или Q - тетразол-5-йл или COOR, где R - всэдород, алкил фенил или п-бифенил; Аг - фенил, oL -нафтилр р -нафтил, отличающийс я тем, что соединение общей фс)омулы

х

II

сс:

V

eix) оптический антипод или его рацемат, где Аг имеет вышеуказанное значение; Q -СООН или тетразол-5-ил;

Х-ОКСО-, оС-окси-, 5 -ОКСИ-, оС-ацетокси- или 1% -ацетоксигруппа;

М - ц .,где R - тетрагидропиранил, подвергают кислотном: гидролизу с помощью водной уксусной 5 кислоты для получения соединения,.

формулы I, где М -г.,или

НN он

и при желании полученное соединение подвергают взаимодействию с окислителем для получения соединения формулы I, где М - оксогруппа или оба М и X - оксогруппа и, если желательно получить соединение формулы I, где X - гидроксигруппа, то в процессе окисления гиизоксигруппу защищают в виде об -ацетокси- или %-ацетоксигруппы, с последующим щелочным гидролизом для удаления ацетильной группы, и в случае необходимости полученное соединение, где Q-COOH, зтерифицируют или переводят в соль с последующим выделением целевого продукта.

2.Способ по п,1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве окислителя используют реактив Джонса.

3.Способ по пп,1 и 2, отличающийся тем, что Аг-фенил или Ji -нафтил.

4.Способ по пп. 1-3, о т л ичающийся тем, что X - оксогруппа.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. TotaE Synthesis of Prostagtan- dins F2oC and Eg as the Naturatty Occuring Forms Е.П. Corey, Thomas K, Lchaaf, W. Huber, KoeEEiker, 0 Ned. M. Weinshenker. - J, Amer. Chem, Soc; 92, 397 (1970).