Способ получения рацемата эфедрина в форме оксалата Советский патент 1979 года по МПК C07C215/32 A61K31/137 

пера туры взаимно переходят друг в друга образуя равновесную сисгему. Серьезным недостатком указанного способа является также npfflvteaeHHe в реакции пирофорного катализатора никеля Ренея и связанная с этим повьпденная пожароопасность процесса. Целью настошцего изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Поставленная цель достигается за счет того, что реакцию восстановительногчэ аминировання безоила цетила проводят в присутствии псавдоэфед рина, который предварительно смешивают с пастой катализатора до введения осталь ных компонент, используя соотношение 0,,30 моля псевдоэфедрина на 1моль бензоилацетйла. Согласно изобретению описывается спо соб получения рацемата.эфедрина, заклю чающийся в том, что псевдоэфедрйн предварительно смешивают с саырой пастой ка- тализатора никеля Ренея, содержащей, как правило,около 50-60% воды, для осушки катализатора, придания ему однородности и непирофорности массу перемешивают некоторое время прв температуре 110 120 С в охлаждают до комнатной температуры, затем в реактор вводят метаноль- ный раствор метиламина и водород, к полученной суспензии катализатора в спирто вом растворе псевдоэфедрина и метиламина при температуре 34-38 С постепенно добавляют бенаоилацетил, по окончании реакции целевой продукт выделяют в виде оксалата известными приемами. Выход де- лево1х продукта достигает 59,8%. Пример 1. Реакцию проводят в стальном автоклаве объемом 3 л, соединенном по газу с мерником бензоилаце- тила объемом 0,4 л. Автоклав имеет рубашку, мешалку (12О об/мин), гильзу под термометр, штуцер с манометром для ввода-вьгоода газов и загрузочно-разгру зочный люк. В автоклав загружают 75 г технического рацемата псевдоэфедрина, т.пл. 106109 С. Продукт плавят и к расплаву при температуре 11О-12О С небольшими порциями по 5-7 г вносят 150 г сырой паоты катализатора никеля Ренея, содержащей около 50-60% воды. Для осушки ка- тализатора, придания ему однородности и непирофорности массу перемешивают 1520 мин-при температуре 110-120°С и охлаждают до комнатной температуры. За тем в реактор приливают 770 мл метанол ного раствора метиламина с концентрацией 2,825 моль/л, автоклав закрывают, хфомьшают азотом, водородом и наполняют водородом до давления 10 атм. К перемешиваемой суспензии катализатора в спиртовом растворе псевдоэфедрина и метиламина при температуре 34 38°С в течение 2-3 ч прибавляют 300 г бензоилацетйла. По мере смешивания реагентов поглощается водород, давление которого выдерживают на уровне 1О-5 атм периодической подкачкой.Гидрирование ведут до полного прекращения поглощения водорода. Общая продолжительность реак1ШИ 4,5 ч, расход водорода около 70 л. По окончании реакции автоклав охлаждают до 20-25 С, спускают избыточное давление, систему промывают азотом, гидрогенизат перемешивают с 20 г активи- рованного угля 15 мин при и выгружают. Катализатор с углем отделяют, раствор упаривают, прибавляют воду и щавелевую кислоту до рН 5, перемешивают 20 мин при 55-65 С, охлаждают и кристаллизуют оксалат (при 10-15 С, 20 мин). Продукт выделяют, промывают на фильтре водой (3x65 мл), спиртом (3Ч4О мл) v отжимают и сушат до постоянного веса при 100-l65c. Получают 255 г оксалата dS -эфедрина, т.пл„ 242-243°С, выход 59,8% от теоретического в расчете на бензоилацетил. Продукт соответствует регламентным требованиям к качеству для синтетического эфедрина. Из фильтрата и промывных вод предыдущей операции при подшелачивании водным едким кали 40%-ной концентрации до рН.13 и последующей кристаллизации (при 5-10 С, 60 мин) выделяют 104,7 г рацемата псевдоэфедрина, т.пл, 10 6-10 9°С. Истинный выход 8,9% от теоретического в расчете на бензоилацетил (термин истинньгй выход здесь и далее соответствует выходу продукта реакции с учетом псевдоэфедрина, прибавленного в исходную смесь реагентов). Прим, ер 2. В автоклав загружают 20О мл воды, 15О г сырой пасты катализатора никеля Ренея и 75 г псевдоэфедрина. Смесь упаривают досуха при перемешивании и постепенном повышении температуры от 20 до 12Ос, после чего в реактор, охлажденный до комнатной температуры, дозируют остальные компоненты и ведут процесс в условиях примера. Получают 253 г сухого технического оксалата с . 242-243 С, выход 59,5% от теорет1 ческого и 103 к псевдоэфедр и5на, г.пл. 107-111°С, истинный выход 8,3% от теоретического. Формула изобретения Способ получения рацемата эфедрина в форме оксалата восстановительным метиламинированием бензоиладетила на катализаторе-никеле Ренея, отличаюш и и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, последний проводят в присутстВИИ псевдоэфедрина, который предварительно смешивают с пастой катализатора до введения остальных компонент, используя 679 4 6 соотношение ОД5-О,30 моля псевдоэфед- рина на 1 моль бензоиладетила. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе l.Skita A-.KeiE F. Uber eine Svottiese des dE-Eptiedrins und anderer Amino-ae coiioee.Basen-Biedungr dus ,Cartion evei-tinaungren.Ber.lH.Miit. Н929, 62 ,-l-f-42. 2. H(den S.e-t ae.N,N-danielhse-1-pheT t-1,2-propan(3iamir e.A hHtierto Unreported product.-in eptiedrine s nitieSis/ 1-ЛЛе5Г.СНет. 1967,lO,j/S5,9533, Рубцов М., Байчиков А. Сннтетичеокие химико-фармацевтические препараты. М., Медицина, 1971, с. 43.