СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-АМИНОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДОВ Советский патент 1995 года по МПК C07C311/39 C07C311/43 C07C303/38 

Изобретение относится к химии аминонафталинсульфамидов, конкретно к усовершенствованному способу получения замещенных 1-аминонафталин-5-сульфамидов общей формулы
где группа NR₁R₂ N(CH₃)C₂H₅; -NHCH₃; -NHC₂H₅; NH; -NO; -N, которые применяют в биохимии в качестве детектируемых групп субстратов для определения ферментативной активности протеаз.

Цель изобретения удешевление и упрощение процесса.

П р и м е р 1. 1-Нитронафталин-5-сульфохлорид.

28,9 г двуводной нитронафталин-5-сульфокислоты и 4,4 г NaOH растворяют в 100 мл воды при 60^оС, упаривают в вакууме досуха, переупаривают при 60^оС с изопропанолом и дважды с толуолом, добавляют 40 мл диметилформамида и 8 мл хлористого тионила. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед, осадок отделяют, сушат в вакууме и получают 24 г (выход 89%) целевого продукта с т.пл. 111-114^оС.

П р и м е р 2. 1-Нитронафталин-5-(N-метил)сульфамид.

15 г (0,055 моль) 1-нитронафталин-5-сульфохлорида растворяют в 300 мл абсолютного хлороформа. При охлаждении ледяной водой через раствор в течение 2 ч пропускают метиламин. Реакционную смесь фильтруют, промывают водой, сушат, упаривают, остаток перекристаллизовывают из бензола. Получают 12,4 г (84%) продукта с т.пл. 145-147^оС.

Найдено, C 49,70; H 3,85; N 10,71; S 11,85.

C₁₁H₁₀N₂O₄S
Вычислено, C 49,62; H 3,79; N 10,52; S 12,04.

Аналогично из 15 г 1-нитронафталин-5-сульфохлорида в 350 мл абсолютного дихлорметана или в 450 мл абсолютного бензола получают 12 г 1-нитронафталин-5-(N-метил)сульфамида (выход 81%).

П р и м е р 3. 1-Нитронафталин-5-[N-(3-окси)пентаметилен]сульфамид.

Смешивают 1,8 мл (0,02 моль) морфолина, 50 мл толуола, 100 мл воды и 26,5 г дизамещенного карбоната натрия. При перемешивании и охлаждении ледяной водой добавляют 2,7 г (0,01 моль) 1-нитронафталин-5-сульфохлорида. Смесь выдерживают 3 ч при комнатной температуре, нейтрализуют концентрированным раствором HCl до рН 5, толуольный слой отделяют. Водный слой экстрагируют хлороформом. Оба органических раствора соединяют, упаривают, перекристаллизовывают из бензола и получают 2,6 г (82%) вещества с т.пл. 123-125^оС.

Найдено, C 52,24; H 4,42; N 8,37; S 9,62.

C₁₄H₁₄N₂O₅S
Вычислено, C 52,16; H 4,38; N 8,69; S 9,95.

Аналогично получают 1-нитронафталин-5-[N-(3-окси)пентаметилен]сульфамид с использованием бензола вместо толуола (выход 82%).

Другие примеры (4-7) получения нитронафталинсульфамидов приведены в табл.1.

П р и м е р 8. 1-Аминонафталин-5-(N-метил)сульфамид.

1,3 г (0,005 моль) 1-нитронафталин-5-(N-метил)сульфамида растворяют в 400 мл метанола, добавляют катализатор никель Ренея и гидрируют водородом при Р 1 атм и Т 20^оС. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха и получают 1,06 г (выход 90%) целевого продукта с т.пл. 201-203^оС (метанол).

Найдено, C 55,86; H 5,18; N 11,60; S 13,42.

C₁₁H₁₂N₂O₂S
Вычислено, C 55,91; H 5,12; N 11,85; S 13,57.

П р и м е р 9. 1-Аминонафталин-5-(N-метил-N-этил)сульфамид.

12,9 г (0,04 моль) 1-нитронафталин-5-(N-метил-N-этил)сульфамида растворяют в 400 мл метанола, добавляют никель Ренея и гидрируют водородом при Р 1 атм и Т 20^оС. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха и получают 10,5 г (выход 81%) целевого продукта с т.пл. 93-95^оС (метанол).

П р и м е р 10. 1-Аминонафталин-5-(N-этил)сульфамид.

1,45 г (0,0052 моль) 1-нитронафталин-5-(N-этил)сульфамида растворяют в 50 мл метанола, добавляют 1 г Pd/BaSO₄ и гидрируют водородом при Р 1 атм и Т 20^оС.

После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха и получают 1,3 г (выход 91%) целевого продукта с т.пл. 130-132^оС.

П р и м е р 11. 1-Аминонафталин-5-(N-гексаметилен)сульфамид.

К раствору 0,1 г 1-нитронафталин-5-(N-гексаметилен)сульфамида в 5 мл метанола добавляют 0,1 г 5%-ного Pd/C, 0,2 г формиата аммония, выдерживают 1 ч при перемешивании при 60^оС, добавляют 5 мл этилацетата, фильтруют, промывают этилацетатом, водой, упаривают, кристаллизуют из метанола. Выход кристаллического продукта 0,081 г (90%) по данным ТСХ (выход 100%) в реакционной смеси обнаруживается только целевой продукт, т.пл. 109^оС.

П р и м е р 12. К раствору 0,1 г нитронафталинсульфамида в 5 мл метанола добавляют 500 мг Fe (ОСЧ), восстановленное, 2 мл воды, 50 мкл концентрированной HCl. После завершения бурной реакции выдерживают 30 мин при 37^оС, добавляют 10 мл этилацетата, подщелачивают 2М NaOH, этилацетатный слой отделяют, упаривают и кристаллизуют, как в примере 11. Выход 0,076 г (85%).

П р и м е р 13. К раствору 0,1 г нитронафталинсульфамида в 6 мл метанола добавляют 1,5 мл H₂O, 250 мг SnCl₂^.2H₂O, 50 мкл концентрированной HCl, перемешивают 15 мин при 20^оС, подщелачивают 2М NaOH, извлекают этилацетатом, экстракт промывают NH₄HS, насыщенным NaCl, упаривают, кристаллизуют из метанола. Выход 0,078 г (87%).

П р и м е р 14. 0,1 г нитронафталинсульфамида, 5 мл метанола, 1 мл воды и 40 мг NaBH₄ перемешивают при 25^оС до образования гомогенного раствора, добавляют 5 мл этилацетата и воды до образования второй фазы, 30 мг PdO/Al₂O₃ (5%). Катализатор тут же чернеет, с его поверхности активно выделяется водород. По данным ТСХ через 12 мин восстановление заканчивается полностью. Через 15 мин после начала реакции выделяют целевой продукт, как описано в примере 1. Выход 0,082 г (91%).

Другие примеры (15-18) восстановления приведены в табл.2.

Строение промежуточных и конечных продуктов подтверждено данными элементного анализа и ПМР-спектров, приведенными в табл.1 и 2.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать изомерно чистые 1-аминонафталин-5-сульфамиды, пригодные для их применения в АНСА-анализе протеаз, значительно дешевле и в меньшее количество стадий, исходя из нитронафталинсульфокислоты, а также позволяет расширить ассортимент получаемых аминонафталинсульфамидов.

Изобретение касается производства замещенных 1-аминонафталин-5-сульфамидов, в частности получения соединений, содержащих в сульфамидной группе -NR₁R₂ где она представляет собой a) N(CH₃)C₂H₅ б) -NH(CH₃) в) -NH(C₂H₅) г) -N-гексаметилен; д) е) применяемых в биохимии в качестве детектирующих групп субстратов для определения ферментативной активности протеаз. Цель - удешевление и упрощение процесса. Его ведут реакцией хлористого тионила с 1-нитронафталин-5-сульфокислотой в среде диметилформамида с последующим аминированием образующегося сульфохлорида соответствующим амином в среде органического растворителя ( CCl₄, CH₂Cl₂, бензола) или в двухфазной системе: толуол или бензол водный раствор Na₂CO₃ и восстановлением полученного продукта, например, в среде метанола в присутствии никеля Ренея или обработкой восстановителями Fe/HCl или SnCl₂/HCl. Эти условия позволяют получать изомерно чистые целевые продукты, пригодные непосредственно в указанном анализе протеаз, что дешевле и проще, чем в известном случае. 1 з. п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ получения замещенных 1-аминонафталин-5-сульфамидов общей формулы

где группа
NR₁R₂-N(CH₃)C₂H₅;
-NHCH₃; -NHC₂H₅;


взаимодействием 1-замещенной нафталин-5-сульфокислоты с хлористым тионилом в диметилформамиде и аминированием образующегося сульфохлорида соответствующим амином в среде растворителя с последующим восстановлением, отличающийся тем, что, с целью удешевления и упрощения процесса, в качестве 1-замещенной нафталин-5-сульфокислоты используют 1-нитронафталин-5-сульфокислоту, аминирование образовавшегося 1-нитронафталин-5-сульфохлорида проводят в органическом растворителе, выбранном из группы: хлороформ, хлористый метилен, бензол, или в двухфазной среде, толуол или бензол водный раствор карбоната натрия, с последующим восстановлением полученного 1-нитронафталин-5-сульфамида. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление 1-нитронафталин-5-сульфамида проводят в метаноле в присутствии катализатора - Ni Ренея или обработкой восстановителями Fe/HCl либо SnCl₂/HCl.