или в результате каталитического гидрирования. При химическом восстановлении лучше использовать комплексный гидрид металла,особенно борогидрид, на пример борогидрид лития или натрия, либо муравьиную кислоту. Из ко шлексных гидридов металлов особенно предпочтительными являются борогидриды в связи с их высокой селективностью действия. При-использовании в качестве восстанавливающего агента борогидрида реакцию осуществляют -в растворителе или в реакцию добавляют суспендирующий агент, который представляет собой инерт. Можно с успехом .использовать алифатический спирт, такой как метанод, или водный раствор спирта, например водный раствор метанола. Борогидрид добавляют в реакционную смесь в избытке, предпочтительно в количестве 3-10 моль, особенно в количестве 6 моль на 1 моль исходного соединения. Время реакции и температура не имеют ралающего значения и их оптимальные значения за. висят главным образом от реакционной способности используемых исходнйх веществ. Реакция осуществляется главным образом при при перемешивании реакционной смеси в течение 30 мин - 3 ч. Реакционную смесь можно обрабатывать, например, путем подкисления и концентрирования реакционной смеси растворения остатка в воде, подщелачивания раствора, экстракции щелочно смеси и выпаривания экстракта досуха Как было отмечено выше, муравьина кислота т-акже может использоваться в качестве химического восстанавливающего агента. Муравьиную кислоту доба ляют в реакционную смесь предпочтительно в виде чистого химического реагента (чистота 98-100%) в избыточном количестве, предпочтительно в количестве 2-4 моль, лучше 3 моль на 1 моль исходного соединения. Ийбыток муравьиной кислоты также служит в качестве реакционной среды Реакцию осуществляют при повышенных текСпературах, лучше при температурах бани 80-120 с, в особенности при тем пературах 95-100 00 Время реакции как правило, составляет 10-30 ч. Пре почитают нагревать смесь в течение 20 ч. Реакцию осуществляют предпочти тельно в атмосфере инертного газа, например азота Д1ли аргона. Реакционную смесь обрабатывгиот известным способом, например, в результате ра бавления водой, подщелачивания раст вора, экстракции водно-щелочного раствора и отделения продукта от эк тракта. В случае использования каталитически-активированного водорода в ка честве восстанавливающего агента предпочитают использовать в качестве катализаторов пядрирования металлы, принадлежащие к подгруппам периодической системы, такие как палладий, платинуj никель, железо, медь, кобальт, хром, цинк, молибден, вольфрам и т.д., а также окиси или сульфиды этих металлов. Катализаторы, подлежащие использованию в предлагаемом в способе, могут быть получены, например, путем восстановления их устойчивых окисей водородом непосредственно в реакционном сосуде. Этот способ может использоваться при применении в качестве катализаторов гидрирования мелко раздробленных платины или палладия. С другой стороны можно использовать также катализаторы, полученные кислотным или щелочным выщелачиванием одного металла из бинарного сплава, например, такого как никель Ренея, Каталитическое гидрирование можно также осуществлять в присутствии нанесенного катализатора, это позволяет значительно понизить количество дорогостоящего благородного металла, необходимого для восстановления. Среди носителей следует отметить уголь (особенно древесный уголь), кремний, алюминий, а также сульфаты и карбонаты редкоземельных металлов. В том случае, когда восстановление осуществляется каталитическим активированньий водородом предпочитают использовать в качестве катализаторов палладий (особенно палладий на угле) или никель Ренея. Катализаторы всегда выбираюа;ся в соответствии с условиями реакции и особенйостякм вещества, подлежащего гидрированию. Каталитическое восстановление осуществляется в растворителе, который является инертным по отнсядению к реакции,например, таком, как вода, спирты, этилацетат, ледяная уксусная кислота и т.д., а .также в смесях таких растворителей. Алис тические спирты, такие как метанол, оказались наиболее предпочтительными растворителями. Если в Качестве катализатора используется окись платины, реакцию осуществляют, предпочтительно, в нейтральной или слабо кислой среде, тогда как в случае использования никеля Ренея реакцию лучше осуществлять в нейтральной или щелочной среде. Температура, давление и время реакции каталитического восстановления изменяются в широких интервалах в зависимости о± исходных веществ. Однако предпочитают осуществлять реакцию при комнатной температуре и при атмосферном давлении до мом1ента прекращения поглощения водорода. Поглсадение водорода прекращается. как правило, за промежуток времени 10 мин - 5 ч. Реакционную смесь обрабатывают, например, путем фильтрации смеси и выпаривания фильтрата досуха. В зависимости от желания соединения общей формулы (1) могут быть превращены в их фармацевтических применимые соли присоединения кисло В качестве солеобразующих агентов могут применяться минеральные кисло ты, например галоидоводороды (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т.п.) или фосфорная кислота, органические карбоновые кислоты, например, уксусная, пропионовая, гликолевая, малеиновая, янтарная, винная, лимонная, салициловая, бензойная кислоты и т.д., алкилсульфоновые киспоты, например метансульфоновые кис ты, такие как п-толуилсульфоновая кислота и т.п. В свою очередь соли присоединения кислот могут быть обработаны основанием с получением со единений общей формулы (I) в виде свободных оснований. .Образование солей осуществляется предпочтительно, в инертном раствор теле, особенно в алифатическом спир те, например, таком, как метанол. О нование общей формулы (I) растворяю в растворителе и смесь слегка подкисляют (рН-6) с помощью соответств ющей кислоты. Кислоту добавляют пред почтительно небольшими порциями. По ле этого полученную в результате саль осаждают из реакционной смеси предпочтительно в результате добавления водно-несмаиивающего органического растворителя, такого как диэтиловый эфир. При желании полученные соединени общейформулы (I) или их соли могут быть подвергнуты дальнейшим стадиям очистки, например перекристаллизации Перекристаллизацию осуществляют предпочтительно в смеси алифатического спирта, например метанола, и органического растворителя эфирного гипа, например диэтилового эфира. Соединения общей формулы (I) и их сопи содержат асимметричный атом углерода, и, следовательно, они могут существовать в виде оптически активных яэрмеров.. Рацематы могут быть по вергнуты расщеплению на индивидуальные оптически активные изоМеры. . Способ изобЕ етения позволяет получить соединения общей формулы rt) с высокими выходами и в формах, которые легко идентифицируются. Данные аналитического анализа полученных соединений находятся в хорошем соответствии с вычисленными значенкямя. Структуры полученных продуктов могут быть подтверждены также анализами с применением ИК и ЯМР спектроскопии. Пример 1. 1-ЭТИЛ-1-{3-аминопропил)-1,2,3,4,б,7,12,12в-октагидроиндол-(2,3-а)-хинолизин. 12,0 г (6,20 ммоль) (1-ЭТИЛ-1,2,3, 4,6,7-гексагидроиндол-(2,3-а)-хиноЛИЗИН-1-ИЛ)-пропионитрила рас воряют в 100 мл метанола и добавляют 2 г никепя Ренея, который предварительно тщательно промывают водой и метанолом. Реакционную смесь нагревают до 48SO C при перемешивании и добавляют суспензию, состоящую из 2,0 г (53 ммоль) борогидрида натрия в 8 мл 8 н. гидроокиси натрия. В начале реакции наблюдается интенсивное выделение газа. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего ее кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 50°С и добавляют 2 г никеля Ренея, подвергнутого предварительной обра/ботке, согласно описанному выше, а также суспензию из 2,0 г (53 ммоль) борогидрида натрия в 8 мл 8 н. гидроокиси натрия. После того как барботирование газа прекращается, реакционную Смесь нагревают до температуры кипения и кипятят собратным холодильником в течение 3 ч. После этого реакционную смесь охлаждают, катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат выпаривают в вакууме. Масляный остаток растворяют в минимальном количестве метанола и раствор слегка подкисляют в результате добавления метанола, насыщенного без водной хлористоводородной кислотой. Нетанольный раствор разбавляют эфиром и осажденный гидрохлорид отфильтровывают. Полученную соль в количестве 2,20 г перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира с получением 1,85 г (77,8%) 1-этил-1-{ S-aNWHonpoпил)-1,2,3,4,6,7,12, 12в-октагидроиндол-(2,3-а)-хинолизин дигидрохлорида, т.пл. 248-251°С. Вычислено,%: С .62,48; Я 8,12; N 10,93. C2o%,N 2 нее (мол. вес 384,38) Найдено,%: С 62,22; Н 7,80; 10,7. ИК-спектр (КВг): 3305-3410 см (инд.-NH). Пример 2. (1-Этил-1,2,3,4,6, 7-гексагадроиндол-(2, ) -хинолизин-1-ил)-пропионитркл (бетаиновая струкура) . 10,0 (28,5 ммоль) 1-ЭТИЛ-2,3,4,6,7,12-гсксап1Дроиндол-(2,3-а)-хинолизин ерхлората растворяют в 100 мл дихлорметана и к раствору добавляют 75мл истиллированной воды и 20 мл 2 н. гидроокиси натрия припостоянном переешивании в атмосфере аргона. Реакионную смесь перемешивают в течение 0 мин, после чего органическую фазу тде.5Хяют и сушат над безводным карбоатом калия. Осушающий агент отфильтовывают, к фильтрату добавляют 10 мп (142 ммоль) свежеперегнанного акри нитрила, смесь промывают аргоном и оставляют стоять при комнатной тем ратуре в течение 2--дней, в течение, которых происходит значительное по чернение раствора. После этого рас вор выпаривают в вакууме в атмосфе аргона (температура бани максимум 40-50с) . Оставшееся тёмнокрасное масло обрабатывают 5 мл метанола и полученные красно-оранжевые криста лы отфильтровывают. Полученный так образом сырой продукт-в количестве 8,10 г перекристаллизовывают из метанола. В результате получают 7,30 г (79,4%) кристаллического (1 -этил-1 2 ,3,4,6, 7-гексагидроиндол-(2,3-а)-хинализин-1-ил)-пропионит рила, т .пл. 122-12: С. Вычислено,%: С 74,27; Н 7,79; N 12,99. С оН з лСмол .вес 323,42) Найдено,%: С 74,05; Н 7,87; N 12,92. ИК-спектр (КВг):2280 см fCN), ,1662 и 1608 см- () . УФ-спектр (в метаноле) : А о, 242 нм (ед- 4,0026), 254 нм ( «3,9777), 362 нм (Cg-f 4,3944). Пример 3. 1-Этил-(2-циано этил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол-(2,3-а)-хинолизин перхлорат 1 г (1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагид роиндал-(2,3-а)-хинолизин-1-ил)-пр пионитрила растворяют в 20 мл горя метанола и раствор подкисляют до рН-6 с помощью 70%-ной перхлорной кислоты. Отделенные желтые кристалл отфильтровывают и сушат с получени 1,05 г 1-этил-1-(2-цианоэтил)-1,2, 4,6, 7-гексагидро-12Н-индол-(2 , 3-а) -хинолизин перхлората, т.пл. 209211°С. После перекристаллизации из метанола продукт плавится при 210212°С. Вычислено,: С 59,18; Н 5,96; N 10,35. C oHg-NaCeo (мол .вес.405, 86) Найдено,: С 59,23; Н 6,02; N 10,49. ИК-спектр ,(в КВг) : 3290 см -NH) , 2360 см (-CN) , 1620 см(). пример 4. 1-н-бутил-1-(2-цианоэтил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Я-индол-(2,3-а)-хинолизин перхлорат. 5,0 г (13,3 ммоль)-1-н-бутил-2,3 4,6,7,12-гексагидроиндол -(2,3-а)-хи нолизин перхлората суспендируют в 50 мл дихлорметана и к суспензии пр постоянном перемешивании в атмосфер аргона добавляют 50 мл дистиллированной воды и 10 мл 2 Н. гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего о ганическую фазу отделяют и сушат над безводным карбонатом калия. Выс шивающий агент отфильтровывают, к фильтру добавляют 5,0 мл (71 ммоль) свежеперегнанного акрилонитрила, смесь насыщают аргоном и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 3 дней. После этого реакционную смесь выпаривают в вакууме, красный маслянистый остаток растворяют в 5 мл метанола и раствор подкисляют до рН-6 с помощью 70%-ной перхлорной кислоты. Кристаллизацию продукта инициируют путем поскребывания стенки колбы. Колбу помещают в холодильник. Выпавшие желтые кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и полученные 4,20 гпродукта ( т.шт. 215-220 с) перекристаллизовывают из пятикратного объема метанола. 3,70 г (64,-1%) 1-Н-бутил-1-(2-цианоэтил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол-(2,3-а)-хинолизин перхлората получают в виде желтых игл, т.пл.224-226°С. Вычислено,%: С/60,87; Н 6,50; 9,68. 52 г9 зС204(мол.вес 433,91) Найдено,%: С 60,60; Н 6,29; 9,82. () . (-CN) 1625,. 1605 Пример 5. 1-Н-Бутил-1,2,3, 4,6,7-гексагидро-12Н-индол-(2,3-а)-хинолизин перхлорат (исходное вещество) . 42,65 г (135 ммоль) сС-н-бутил-d -гидрокси-пентаноил-триптамида растворяют в 250 мл свежеперегнанного фосфорилхлорида и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После этого раствор выпаривают в вакууме и получают темно-коричневый маслянистый остаток, который растворяют в 300 мл дихлорметана. /300 мл дистиллированной воды добавляют к раствору и смесь подщелачивают (рН-14) с помощью 40%-ного раствора гидроокиси натрия, охлаждая ее при этом льдом. Смесь хорошо встряхивают и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют 2x100 мл дихлорметана. Органические -растворы объединяют, сушат Нс1Д сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Красный масляный остаток растворяют в минимальном количестве метанола и раствор подкисляют до pfI-6 с помощью 70%-ного водного раствора перхлорной кислоты. Желтое кристаллическое вещество начинает немедленно выделяться из раствора. Смесь охлаждают в холодильнике и кристаллы отфильтровывают. Полученные 29,90 г (61,7%) сырого продукта (т.пл.198-200°С) пере сристаллизовывают из метанола. Очищенный продукт плавится при 201202°С. Вычислено,%: С 59,91; Н 6,61; N 7,35. Н25-Nj се Од (мол. вес. 380, 86 ) Найдено,%: С 60,26; Н 6,67; N 7,03. ИК-спектр (KBr): 3240 см (инд.-NH), 1629 CM() УФ-спектр (в метаноле) : Л „..rtx 359 им (,3598) . Пример 6. {1-Этил-1,2,3,4, б,7-гексагидроиндол-(2,3-а)-хинолиЗИН-1-ИЛ)гпропионитрил (бетаиновая .структура). 40 мл дихлорметана добавляют к суспензии 1,00 г 1-Этил-1-(2-цианоэтил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол-(2,3-а)-хинолизин перхлората в 100 МП дистиллированной воды и рН смеси устанавливают равным 10-11 с помощью 40%-ного раствора гидроок си натрия. В ходе этой операции сме охлаждают водой и перемешивают в ат мосфере аргона. После нескольких минут перемешивания отделенную крас ную органическую фазу удаляют и вод ную фазу экстрагируют 20 мп дихлорметана. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Полученные 0,75 г красного масляного остатка обрабатывают 1 .мл метанола,. а полученные в результате краснооранжевые кристаллы .отфильтровывают Получают 0,72 г (1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол-(2,3-а)-хинализин-1-ил)-пропионитрила, т.пл. 122-123 с Формула изобретения 1. Способ получения 1,1-дизамещенных октагидроиндолхинолизидинов общей формулы 1 ЯгХ-йНг- Нг - СНг где R - алкильная группа, или их солей или оптически активных 49 изомеров, ,отличающийся тем, что соединения общей формулы 1Г где R имеет указанное значение; В - или анион X ( неорганической кислоты Х-Н , где X - перхлорат, галогенид или сульфат, причем, если В - кислотный катион , то А атом водорода, если В - , то А электронная пара, подвергают взаимодействию с восстановительным агентом в присутствии катализатора гидрирования и инертного растворителя в водно-щелочной среде и целевой продукт выделяют или переводят в соль или в оптически-активный изомер. 2.Способ по П.1, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют комплексный гидрид металла. 3.Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют боргидрид натрия. 4.Способ по П.1, отлича ющ и и с я тем, что в качестве катализатора используют никель Ренея. 5.Способ по П.1, отлича ющ и и с я тем, что в качестве растворителя используют метанол. 6.Способ по П.1, отличающийся тем, что восстановление проводят при температуре от 30°С до температуры кипения реакционной смеси. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К. и Пирсон д. Органические синтезы., Мир, М., 1973, ч.1, с.477.
