N-(4,6-Дихлорциннабарил)-бис-D-глюкозамин, обладающий противоопухолевой активностью Советский патент 1992 года по МПК C07H5/06 A61K31/7052 A61P35/00 

Целью изобретения является расширение ассортимента биологически-активных соединений, М(4,б-Дихлорциннабарил) -бис-Dглюкозамин формулы I получают .окислением п-хиноном N-(2-aминo-3-oкcи -хлорбензоил)-D-глюкозамина. в спир ТО80М растворе. Последний получают каталитическим гидрированием нитропроизводного, синтезированного из .-амино-.-дезокси-П-глюкозамина и 2-нитро-3 Окси-4-хлорбензойной кислоты „ Приме Ро К-(2-Нитро-3-окси -хлор6ен зоил) -D-глюкозамин . К растворх 0,5 г 2-нитро-З-окси -хлорбензойной кислоты в 5 мл диоксана добавляют раствор 0,73 г дициклогексилкарбодиимида в 3 мл диоксана. При этом выделяется дииик логексилмо.чевина и полиэфир с элементарным звеном . ; 0,9 г хлоргидрата D-глюкпзамина растворяют в воды, добавляют 1,1 г триэтиламина и в полученнь й раствор вносят суспензию активированного полиэфира,-Реакционную, смес перемешивают 3 ч при комнатной тем.пературе и оставляют на ночь. Добавляют 20 мл воды и отфильтровывают дициклогексилмочевину, йильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток сушат добавлением и отгонкой в вакууме абсолютного спирта и бензола Сухой остаток обрабатывают несколько раз хлороформом, растворяют в .10 мл метанола, полученный раствор наносят на колонку с силикагелем и элюируют смесью метанол-этилацетат (1:1) о Собирают первую фракцию,, Пос .ле отгонки растворителя получают ,0,5 г N-(2-нитро-З-окси- -хлорбен|3оил) -D-глюкозамина , хроматографиче ки .однородного в .системах 1-бутанол-уксусная кислота-вода (:1:0 и 2-бутанол-- аммиак () н -пластинах Силуфол UV-25. Т,гл„ 21 2in,S С (разл,, метанол-этилаиетат WD (с 0,88, метанол), Найдено,2;: с 41,28, ТГ4,20; С1 9,38, ,5C1N209. Вычислено,%: С А1,30; Н 3,98; С1 9,40; ,6-Ди-хлорцинниабарил)-бис-DглюкозамиНо0,2 г N-(2-нитро-З-окси- -хлорбензоил)-D-глюкозамина гидрируют в 20 мл метанола в присутствии никеля Ренея, По окончании гидрирования . отфильтровывают катализатор и к фильтрату быстра добавляют раствор 0,2 г п-хинона в 5 мл метанола. На следующий день реакционную массу р| ззбавляют абсолютным эфиром и отфильтровывают 0,11 г N-(4,6-дихлорциннабарил)-бис-В-глюкозамина, который . тщательно промывают эфиром. N-(4,6Дихлорциннабарил)-бис-Б-глюкозамин . хроматографически однороден в системах 1-бутанол-уксусная кислотавода (:1:1) и 2-бутанол-Зо-ный аммиак (5:2) на пластинах Сульфол , Разлагается без плавления, Maiic t нм (62,12-10) . Найдено,: С 45,47{ Н 4,02; С1 10,22, N 8,21. C26Hz8f VM l4 Вычислено,%:. С 45,25; Н 4,04; С1 10,25; N 8,12, Спектрофотометрическое титрование N-(4,6-дихлорциннабарил)-бис-В-глюкозамина дезоксирибонуклеиновой кислотой в натрийфосфатном буфере (jUO,OOl) показало, что полученное соединение комплексообразует с ДНК (К 2 , В 0,1)о Препарат был испытан на противоопухолевую активность в опытах на мышах-гибридах первого поколения и на мышах некоторых чистых линий с перевиваемыми опухолями и лейкозами. Противоопухолевую активность изучали на аденоКарциноме 755, которая являетст одной из самых чувствительных экспериментальных моделей к актиномицину D, а также на лейкозах L 1210 и La Критерием противоопухолевой активности служил процент торможения роста солидных опухолей. Для его определения сравнивали скорости роста опухолей (по объему) у леченных указанным препаратом мышей со скоростью роста в контрольной (нелеченной) группе,: Для лейкозов,критерием активности служило сравнение продолжитеЛности жизни мышей в опыте и в контроле.

Результаты провеленных испытаний представлены в таблице. Гибели животных от токсичности препаратов не наблюдается,

Из приведенных в таблице данных видно, что Н-(,6-дихлор11иннабарил)бис-В-глюкозамин проявляет противоопухолевую активность на перевиваемых опухолях мышей, равную активности актиномицина D. Препарат тормозит рост аденокарциномы 755 на и увеличивает продолжительность жизни

мышей с лейкозами L 121(1 на ЗЬ-. Лктиномицин D тормозит рост этой опухоли на 63 (только непосредственный эффект) и увеличивает продолжительность жизни мышей с лейкозами L 1210 на 26%,

Как видно из таблицы, максимально переносимая суточная доза N-(,6дихлорциннабарил)-бис-П-глюкозамин почти в 5000 раз больше аналогичной дозы известного препарата актиномицина D .

N-(Ц,6-Диxлopциннaбapил)-биc- D-глюкозамин, формулы:сн^онСНоОНно^jr\H,oH H/TO^H.OHClс ^елобладающий противоопухолевой активностью.55ОбИзобретение относится к новому соединению - аналогу приролного антибиотика актиномицина D-N-('i,6- Лихлорциннабарил)-бис-Г)-глюкозамину формулы Iн.онCHjOHCHjOHобладающему противоопухолевой активностью.К настоящему времени описано боль-, шое число аналогов актиномицина, например бис-аминокислоты и их эфи-ры. • ""f^ •Среди этих соединений пока не. обнаружено соединений с практически ценными свойствами.Известен аналог природного актиномицина - актиноцил-бис (У-диметил- аминопропил)амин, обладаю1чий проти- ' воопухолевой активностью.00ее ее