Комплексное соединение меди (П) с тиосемикарбазоновым производным стабильного нитроксильного радикала имидазолина, проявляющие противоопухолевую активность Советский патент 1991 года по МПК C07F1/08 A61K33/34 

Изобретение относится к химии комплексных соединений, к новому комплексу меди (II), конкретно к комплексу меди (II) с тиосемикарбазоновым производным стабильного нитроксильного радикала имидазолина, проявпяющеыу противоопухолевую активность.

Известно близкое по структуре соединение бис-(2,2,5,5-тетраметилЗ-имидазолин-1-оксил-4-карбокси)медь (II), которое было использовано для создания метода регистрации спектров ЯМР нитроксильных радикалов. БиоОCD

00

логические свойства зтого соединения изучены не были pj. Известно также координационное соединение бис-(4 оксиминометил-2,2,5,5-тeтpaмeтшI-3-имидaзoлин-3-oкcид-1-oкcил)-мeдь (II) . Однако свойства его не были изучены Т2.

Предлагается: комплексное соединение меди (II)с тиосемикарбазоновым производным стабильного нитроксильного радикала имидазопина, которое расширяет ассортимент средств, воз действующих на живой организм. Указанные свойства определяются структурой нового химического соеди нения общей формулы ;cu-Hjo f II N СНз . .СНз НзС V в обычных условиях комплексное со динение меди (II) с тиосемикарбазоно вым производным стабильного нитроксид ного радикала имидазолина представляет робой псфошок зеленого цвета, умеренно растворимый в воде и спиртах (метанол, этанол). При нагре вании соединение начинает плавиться С разложением при 202°С. :i :- V . ,, . ./ .. В ИК-спектре соединения, записанном на приборе UR-20 в таблетках с RBr в области 400-4000 , наблюда ются интенсивные полосы поглощения п при 1542, 1600, 1635 (); 2880, 2940, 2990 (); 3135, 3295 (, аминогруппа); () и отсутствуют полосы поглощения при 760(CS) и 3435 CMV(N-H, гидрази новый фрагмент), что подтверждает пр веденный вьппе способ координации тио семикарбазонового производного стабильного нитроксильного радикал ими

-S 2НоО + NH

uGt.

Vv

СНз

СН. НзС N

О

Для лучшего понимания данного изобретения приводится пример синтеза комплексного соединения меди (II) с тносёмикар.базоновьм производным стабильного нитроксильного радикала имидазолина.

Пример. (2,2,5,5-Тетраметил- Э-имидазолин-1-оксил-4-формилтиосемиHoN

C-S

Nl..U-H20

N/СНз

нГ4; НзС «

О

карбазомато) моноаквамедь (II) хлорвд.

В раствор 0,17 (1 ) CuCI 2Н2.0 в 10 мл метанола вносят при взбалтывании 0,24 г (1 ммопь) тиосемикарбазона 4-фсч М1Ш-2,2,5,5-тетраметил-3-имидазолин-1-окс1юа. Реакционная смесь приобретает темно-зеленую дазолина. Наличие в ИК-спектре соединения широкой полосы в области 33003600 см подтверяздает присутствие молекул воды в состава соединения. В электронном спектре поглощения водного раствора комплекса наблюдаются следующие полосы (Л , нм (lg ): 212 (4,2), 315 (4,2)-внутрш1Игандные переходы; 410 (3,9)-полоса переноса заряда; 665 (2,1)-d-d переход. Положение и интенсивность полосы d-d перехода позволяет предполагать искаженно-тетраэдоическую координацию меди (II). Экспериментальная величина магнитного момента комплекса (2,50 мБ) хорошо согласуется с расчетным значением (2,45 мВ). Это указывает на наличие в молекуле соединения двух неспаренных электронов и на отсутствие координации группы N - О лиганда ионом меди (II). Таким образом, установлено, что полученное соединение действительно имеет вышеуказанные состав и строение. Комплексное соединение меди (II) с тиосемикарбазоновым производным стабильного нитроксильного радика-. ла имидазолина получают известным в литературе способом - взаимодействием дигидрата хлорида меди (II) с тиосемикарбазоновь№{ производным стабильного нитроксильного радикала имидазолина. Процесс образования комплексного соединения можно представить следующим образом: окраску. Раствор фильтруют и отгоняют из маточника метанол до объема порядка 3 МП. Выцеляющийся зепеньй осадок отфильтровывают, трижды промьюают метанолом. Выход 0,2 г (55%). Найдено,%: Си 17,6; Н 4,6; С1 10,0 С 30,8. Вычислено,%: Си 17,7; С 30,2; Н 4,8; С1 9,9. CuCgH NySO Cl На линейных мышах СС 57 BR и С 57 BL/6, с использованием перевиваемых опухолей Кребс-2 (асцитный и солидный варианты) было проведено исп ытание противоопухолевой активности комплексного соединения меди (II) с тиосемикарбазоновым производным.стабильного нитроксильного радикала имидазолина, результаты которого пред ставлены в таблице. Влияние кo вIлeкcнoгo соединения меди (II) с тиосемикарбазоновыми произ водными стабильного нитроксильного радикала на рост опухолей дано в таблице. Результаты испытаний показывают, что предлагаемое соединение в дозах 20 мг/кг обладает противоопухопевым действием и может быть испопьзовано в области медианы. При сравнении противоопухолевой активности предлагаемого соединения и известного противоопухолевого препарата-цисдихлордиаминплатины (II) З (солидный вариант) было устаноапено, что предлагаемое соединение не уступает в активности известному (72,77 торможения роста опухоли против 56% для PtCl,j.(NH2,)2). Наличие нитроксильного радикала в предложенном соединении позволяет использовать это соединение при изучении механизма действия препаратов на живой организм без применения меченых атомов, так как нитроксильный фрагмент вьтолняет роль нетоксичной парамагнитной метки, легко регистрируемой при низких концентрациях () методом ЭПР.

Комплексное соединение медч (II) с тиосемикарбазоновым производным стабильного нитроксильнрго радикала имидазолина общей формулы H2N ( ;CU-H,O Н )J С1 ЩС V . проявляющее противоопухолевую активность.. .