СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДОЛИЛ-МАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1947 года по МПК C07D209/18 

Среди веществ, применяемых для ускоренного размножения посадочного материала в садоводстве и других отраслях растениеводства путем черенкования, наиболее энергичным корнеобразующим для черенков различных растений является β-индолил- γ-масляная (индолил-масляная) кислота.

1 г индолил-масляной кислоты можно обработать от 10000 до 40000 черенков и вызвать (или ускорить) у них корнеобразование.

Известны два способа получения индолил-масляной кислоты.

В 1930 г. Джексон и Манске описали способ ее получения, исходя из циклогексаноникарбонового эфира и диазотированного анилина по приведенной ниже схеме, где указаны выходы в отдельных стадиях:

В 1941 г. С.С. Наметкин, Н.А. Дзбановский и А.Т. Руднев описали другой способ, исходя из индола и хлорбутиронитрила по приведенной ниже схеме, где указаны выходы в отдельных стациях:

Однако, ни один из описанных выше способов не может обеспечить выпуска индолил-масляной кислоты в необходимых количествах. Способ Джексона и Манске, хотя и исходит из сравнительно доступных циклогексанон-карбонового эфира и анилина, характеризуется невысокими выходами, по некоторым стадиям требуется очистка промежуточных продуктов перегонкой в вакууме, а конечный продукт синтеза - индолил-масляная кислота для очистки переводится в метиловый эфир, очищаемый вакуумперегонкой и далее омылением. Кроме того этот способ состоит из пяти стадий.

Способ С.С. Наметкина состоит из трех стадий, но выходы по стадиям невелики и требуется вакуумдистилляция. Однако основная трудность заключается в малой доступности исходных веществ (индол и нитрил γ-хлормасляной кислоты).

При разработке предлагаемого способа изучаются реакции азосочетания циклогексанонкарбонового эфира с диазобензолом

Получают выход продукта (II) 95-98% теории. Кроме того, устанавливают, что получающийся фенилгидразон диморфен: он выделяется в виде 2-стереоизомерных форм (выделяют и охарактеризовывают впервые вторую форму с температурой плавления 89,5-90°С).

Обе формы фенилгидразона при реакции Фишера дают высокий выход соответствующего индольного производного (III) - эфира β -(α -карбэтокси-индола) - γ -масляной кислоты, особенно высокие (почти количественные) в случае α -формы.

Далее подбирают условия проведения реакции азосочетания диабензола с циклогексанонкарбоновым эфиром, при которых наряду с высокими выходами (97-98% теории) α -форма фенилгидразона (II) является практически единственным продуктом.

Полученные данные позволяют (взяв за основу схему синтеза Джексона и Манске : 1) повысить выход в первой и особенно во второй стадиях процесса, 2) сократить число стадии (операции очистки промежуточного продукта) и упростить некоторые (выделение и очистку конечного продукта).

Предлагаемый способ осуществляют по приведенной ниже схеме, где указаны выходы в отдельных стадиях:

Предлагаемый способ отличается от способа Джексона и Манске тем, что:

1. реакция азосочетания циклогексанонкарбонового эфира с диазотированным анилином проводится в водном растворе в кислой среде, когда преобладающим и даже единственным продуктом азосочетания, с выходом 97-98%, является α -форма фенилгидразона кислого эфира α -кетопинелиновой кислоты (C₁₅H₂₀O₄N₂ (II) с т.пл. 89.5-90°С), без всякой очистки полученный сырой продукт (т.пл. 81-83°С) поступает в дальнейшую реакцию замыкания индольного кольца.

2. При замыкании индольного цикла (по Фишеру с добавкой спиртового раствора серной кислоты) образуется этиловый эфир β-(α -карбэтоксииндолил) - γ -масляной кислоты (III), выделяющийся с выходом 90-95% в виде кристаллов (т.пл. 69-70°) при выливании спиртового раствора продуктов реакции в воду и не требующий какой-либо очистки для дальнейшего использования.

Особенности технологии получения индолил-масляной кислоты заключаются в следующем.

1. Реакция азосочетания. К приготовленному обычным способом диазораствору (10,4 г хлоргидрат анилина, 40 мл воды, 8,8 мл концентрированной соляной кислоты, 5,6 г нитрита натрия) приливают 13,6 г этилового эфира циклогексанонкарбоновой кислоты и при энергичном перемешивании механической мешалкой (до эмульсии) и наружном охлаждении льдом приливают по каплям водный раствор едкого натра (4,8 г NaOH в 48 мл воды - 0,12 М). От первой же капли щелочи реакционная жидкость окрашивается в желтоватый цвет, прибавление щелочи ведется достаточно быстро, однако не настолько, чтобы появлялась оранжевая окраска (образование фенилгидразона циклогександиона-1,2); выделяющиеся желтоватые хлопья начинают постепенно кристаллизоваться и водная фаза просветляется и обесцвечивается. По внесении 43 мл щелочи (в течение 1,5-2 час, вначале быстро, а к концу медленно), бесцветная водная фаза перестает в месте попадания щелочи образовывать желтоватую муть (эмульсию), что указывает на конец реакции азосочетания, т.к. дальнейшее внесение щелочи реакции не стимулирует, а вредит, превращая светло-желтый кристаллический продукт в мажущуюся массу. К концу процесса (по внесении 43 мл. щелочи) реакция водной фазы нейтральна или едва щелочная (лакмус), реакция на диазосоединения отрицательна или едва заметна (β -нафтол). Кристаллический светло-желтый продукт отсасывают и промывают водой на воронке Бюхнера, после высушивания продукт без всякой очистки имеет температуру плавления 83-85°С. Выход высушенного неперекристаллизованного продукта 97-98% теории.

Водный фильтрат по отсасывании кристаллического продукта азосочетания при подкислении, при строгом соблюдении указанных условий азосочетания, никаких добавочных продуктов не выделяет.

2. Реакция замыкания индольного цикла. Неперекристаллизованный продукт предыдущей реакции (т.пл. 83-85°С) нагревают в колбе с обратным холодильником на водяной бане со спиртовым раствором серной кислоты: на 10 г фенилгидразона - 70 мл спиртовой серной кислоты (I объем концентрированной H₂SO₄ на 15 объемов абсолютного этилового спирта). Спустя 16-20 час кипячения (с перерывами) реакция на присутствие фенилгидразона (концентрированная Н₂SO₄+K₂Cr₂O₇) делается отрицательной. Тогда содержимое колбы охлаждают, выливают в смесь воды со льдом, выделяющееся вначале масло вскоре закристаллизовывается и в таком виде продукт отсасывают промывают водой и высушивают в эксикаторе. Выход сырого кристаллического этилового эфира γ-(карбэтокси-2-индолил-3)-масляной кислоты (III) составляет 90-95% с т.пл. (без предварительной очистки) 69-71°С.

3. Омыление эфира в γ -2-карбокси-индолил-3-масляную кислоту (IV).

2,87 г перекристаллизованного эфира (т.пл. 69-71°С) омыляют спиртовой щелочью (1,8 г NaOH в 18 мл 98% спирта). При ручном взбалтывании эфир в колбе в несколько минут переходит в раствор с некоторым саморазогреванием, и выпадающая Na - соль сразу же превращается в сплошную массу, окрашенную в буроватый оттенок (степень окраски зависит от чистоты взятого эфира и роли не играет). После суточного стояния при комнатной температуре осадок отсасывают на той же воронке, промывают малыми количествами спирта до обесцвечивания, растворяют в воде, подкисляют концентрированной соляной кислотой, выдерживают 0,5 час и осадок дикарбоновой кислоты (IV) отсасывают, промывают при отсасывании водой и высушивают. Было получено 2,17 г продукта (т.е. 93,18% теории), плавящегося при 198-200°С с разложением. При применении исходного эфира, очищенного кристаллизацией, выход дикарбоновой кислоты достигает 93,5% и она значительно светлее (почти бесцветна).

После кристаллизации из кипящей воды (1 г растворяется в 195 мл кипящей воды) дикарбоновая кислота получается в виде бесцветных блестящих мелких игл, плавящихся при 200-201°С с разложением.

4. Декарбоксилироваыие γ-(2-карбокси-индолил-3)-масляной кислоты в γ-(индолил-3)-масляную кислоту.

Неперекристаллизованную кислоту от предыдущей реакции (т.пл. 198-200°С) помещают в колбочку, погруженную в масляную баню и снабженную медленно вращающейся стеклянной мешалкой (температура бани 215-220°С). Расплавленное вещество вспенивается (CO₂), нагревание продолжается около 1,5 час при равномерной медленной работе мешалки. Массу охлаждают до 70-80°С, содержимое колбы повторно обрабатывают большими количествами кипящей воды с добавлением некоторого количества животного угля, отсасывают горячие водные растворы через обогреваемую воронку. В фильтрате сразу же выпадают блестящие, почти бесцветные пластинчатые кристаллы индолил-масляной кислоты, плавящейся в зависимости от чистоты при 120° или при 123°С, с выходом 60-70% теории. Однократная перекристаллизация из горячей воды дает препарат, плавящийся при 124°С. Повторное извлечение горячей водой содержимого колбочки, а также примененного угля необходимо во избежание потерь препарата.

Способ получения индолил-масляной кислоты действием диазотированного анилина на циклогексанонкарбоновый эфир с последующим замыканием индольного цикла в продукте реакции обработкой его смесью спирта с серной кислотой, с дальнейшим омылением эфирных групп и декарбоксилированием образовавшегося этилового эфира (карбэтокси-2-индолил-3)-масляной кислоты, отличающийся тем, что на диазотированный анилин действуют этиловым эфиром циклогексанонкарбоновой кислоты в кислой среде и отделяют
α-форму фенилгидразона кислого эфира и α-кетопимелиновой кислоты, которую непосредственно обрабатывают при нагревании смесью концентрированной серной кислоты с избытком абсолютного спирта для замыкания индольного цикла, после чего производят омыление и декарбоксилирование индольного производного известными приемами.