Способ получения производных 3-( @ -алкилсульфонилфенил)оксазолидинона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1985 года по МПК C07D263/20 A61K31/421 A61P3/04 

Изобретение относится к способ получения новых производных 3-(килсульфонипфенил)ок.сазолидинона общей формулы Ri-St n где п 1 или 2; метил, этил, дифто адетил, трифторметйл или тетрафтор этил; X - атом хлора или группа OR2 пр условии, что когда R - метил или этил, X - г па ORj , где Rj - атом вод рода или ацильный о статок янтарной или энантовойк кис ты или L, -аланнна, или фармацевтически приемлемых ки лотно-аддитивных солей, которые обладают антибактериальной активностью и моиут найти применение в медицине. Известен способ получения прои водных общей формулы - 5. R.6(. где X, хлор, бром или фтор{ алкил; m 0; 1 или 2, который заключается в том, что со динение общей формулы где Кз имеет указанные значения, окисляют надкислотой, такой как т-хлорнадбензойная или надуксусна в среде органического растворителя Си. Соединения общей Аормулы (111) обладают антигрибковым и антимикр ным действием на растения. Цепью изобретения является пол чение новых соединений, обладающи антибактериальной активностью. Цель достигается способом полу ния соединений общей формулы (1), который заключается в том, что сое динение общей формулы (11) где R и имеют указанные значения, окисляют надкислотой в среде органического растворителя и при необходимости соединение общей формулы (1), где X - гидроксил, подвергают взаимодействию с.ангидридом или хлорангидридом янтарной или энантовой кислоты или с N -трет.бутилоксикарбонилаланином в присутствии конденсирующего агента и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной Соли. Пример 1. 5-Хлорметил-3-(4-трифторметилсульфонилфенил)-2-оксазолидинон. 4.5 г (0,22 моль) 85%-нойп1-хлорнадбензойной кислоты добавляют к сме си 2,9 г (0,01 моль) 5-хлорметил-З-(А-трифторметилтиофенил)-2-оксазолидинона и 50 мп хлористого метилена. После нагревания смеси с обратным холодильником в течение 5 ч растворитель отгоняют, концентрируя смесь, а оставшийся твердый осадок растирают с эфиром и фильтруют получая 2,3 г целевого продукта, т.пл. 121-123°С. Анализ на С,,Н,С1Рз1Ю45Вычислено: С: 38,32, Н; 2,92, N 4,06. Найдено: С: 38,А7, Н: 2,72 N 3,84-. П р и м е р ы 2-4. Аналогично способу описанному в примере 1, получают соединения, представленные в табл. 1. П р и м е р 5. 5-Гидроксиметш1-3-(4-метилсульфонилфенил)-2-оксазоЛидинон. К раствору 50 г (0,21 моль) 5-гидроксиметил-3-(4-метилтиофенил)-2-оксазолидинона в 600 мл хлористого метилена добавляют 93 г (0,46 моль) 85%-ного раствора т-хлорнадбензойной кислоты (по частям при охлаждении) . Реакционную смесь переменювают при комнатной температуре 15 мин. Полученную смесь концентрируют, удаляя хлористый метилен, и растирают полученный твердьй остаток с эфиром. Твердый продукт собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 48 (вмход 85%) целевого продукта. Т.пл. 177-180С. Примеры 6-8. Аналогично способу описанному в примере 5, по чают соединения, представленные в табл. 2. П р и м е р 9. 5-Гидроксиметил-(4-метилсульФонилфенил)-2-оксазол дннон. Смесь 23,9 г (0,1 моль) 5-гидро симетил-3-(4-метш1Тио(Ьенил)-2-окса золидинона в 200 мл дихлорметана нагревают с обратным холодильником и добавляют при перемешивании 21,6 г 30-90%-ной а.-хлорнадбензой кислоты. Нагревание с обратным хол дильником продолжают 1ч. Исследования методом тонкослойной хромато графии показывают, что в смеси ост ется некоторое количество исходног продукта, поэтому к смеси добавляю дополнительно 5,3 г 80-90%-ной т-хлорнадбензойной кислоты и продолжают нагревание с обратным холодильником еще 8 ч. Полученную смесь концентрируют, перемешивают эфиром, фильтруют и тдательно промы йают эфиром. Полученный продукт растворяют в воде, добавляют к нему бикарбонат калия и экстрагируют водный раствор тетрагидрофураном. Экстракт затем концентрируют, получая 6,8 г продукта. Полученный продукт пропускают через 2 колонки, наполненные сшшкагелем, используя в -качестве растворителя смесь 70% дихлорметана и 30% ацетонитрила. При этом получаю широкий пик, однако разделение на два диастереомера достигается недостаточно. Отбирают 6 фракций, имеющих температуру плавления в пределах 143 - 153°С, и концентрируют -их. Все фракции дают вещество, Обладающее одинаковой антибактериал ной активностью. Полученньм продукт представляет собой смесь диастереомеров целевого продукта. П р и м е р 10. Мононатриевая соль моноэфира(дд)-3-{4-метилсульфо нилфенил)-2т-оксооксазолиди«-5-ипметил-1,4-этандикарбоновой кислоты. Раствор 22 г (0,081 моль) 3-(4-метштсульфонилфенил)-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона в 110 мл пири974дина пёремепгивают и добавляют к нему при перемешивании 8,5 г анпщрида янтарной кислоты. Раствор вьщерживают при 50С в течение 2 ч. При стоянии из раствора вьтадают кристаллы. Реакционную смесь выпивают в воду и добавляют к ней. соляную кислоту до достижения рН 1 или менее. Продукт фильтруют и промывают водой. Выход 24,2 г, Т.пл. 159-162°С. После перекристаллизации из нитрометана получают 22,6 г продукта, имеющего Т.пл. 167-1б8С. Суспензию 22,3 г указанной кислоты в 250 МП дистиллированной воды перемешивают и добавляют к ней твердого бикарбоната натрия до тех пор, пока вся твердая кислота не растворится и рН не достигнет значения 8,3. Раствор фильтруют через целитный аналитический фильтр. Раствор концентрируют в вакууме, добавляют к нему этиловый спирт и удаляют его в вакууме. Затем к остатку добавляют ксилол и удаляют его при пониженном давлении. Из твердого остатка готовят взвесь в ксилоле, фильтруют ее и промывают эфиром, получая 32 г целевого продукта в виде моногидрата . Пример 11. Соль трифторуксусной кислоты 5-Ь-аланилоксиметил-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-окса золидинона. Раствор 4,5 г (О ,02 моль) К,К-дициклогексилкарбодиимида в хлористом метилене добавляют к раствору 5,4 г (0,02 моль) 5-гидроксиметил-3-(4-метилсульфонил)Фенил-2-оксазолидинона, 3,8 г (0,02 моль) N-трет.бутилоксикарбонил-Ь-аланина и 1,2 г пиридина в 100 мл хлористого метилена. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, после чего выделяющийся осадок отделяют фильтрованием. Фильтрат последовательно промывают 1 М раствором бисульфата калия, водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния и онцентрируют. Твердый остаток переристаллизовывают из этилацетата, ; олучая целевой продукт. 2,2 г этого соединения добавляют 15 мл охлажденной до Ос трифторксусной кислоты. После перемешиваия при 0°С в течение 15 мин раствор ыливают в эфир. Твердый осадок собк

рают фильтрованием и сушат, получая целевой продукт.

Пример 12. Эфир энантовой кислоты.

К раствору 1,3 г Ь 5-оксиметил-3-(4-метилсульфонилфенил)-2-оксазолидинона и 0,6 г трйэтиламина в 20.мл 1,2-диметоксиэтаиа добавляют при 0°С раствор 0,8 г н-гептаноилхлорида в 10 мл 1,2-диметоксиэтана. После перемешивания .реакционной смеси в течение 1,5ч дополнительно вводят еще 0,3 г н -гептаноилхлорида. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь вьщивают в воду и отделяют твердую фракцию фильтрованием. Твердый продукт перекристаллизовывают- из этанола, получая 1,6 г целевого продукта с т.пл. Ije-IAO C.

Анализ на C H25NOfcS.

Вычислено: С 56,4 Н 6,6 М 3,7

Найдено: С 57,Oj Н 6,8; N 3,7.

П р и м е р 13. Мононатриевая сол моноэфира 1-3-(4-метилсульфонилфекил -2-оксазолидин-5-илметил-1, 4 этандикарбоновой кислоты.

Смесь 5,0 г (0,0184 моль) 1-3-(4-метилсульАоиилфенил)-5-гидроксиметшт-2-оксазолидинона в 110 мл пири дина перемешивают и добавляют при перемешивании 2,1 г. ангидрида янтарной кислоты. Раствор выдерживают при 50°С в течение 4ч, затем охлаждают, выливают в 300 мл воды и доводят до кислой реакции, добавляя к нему концентрированную соляну.о кислоту. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушатi выход 4,32 г, т.пл. 155-1ббС. Этот продукт лерекристаллизовывают из 20 Мл jwfTpoMeтана, получая 3,48 г вещества с т.пл. 163-164,. Часть продукта массой 3,042 г суспендирую в 50 мл воды, добавляют к суспензии небольшое количество этанола для облегчения смачивания и вводят в суспензию раствор гидрата окиси натрия до .рН 7,5. Водный раствор концентрируют получая 3,21 г твердого вещества белого цвета. (U) р - 51,8 t 0,5° (С 1,0 в воде).

Новые химические соединения общей формулы .(1) являются биологически активными in vitro по отношению к широкому кругу бактерий, включая гра мотрицательные энтеробактерии, стафилококки, продуцирующие бета-лактамазу и анаэробные бактерии.

Перечисленные втабл. 3 соединени были испытаны на антибактериальн то активность 1п vivo и in vitro. Для этих соединений определяли минимальную интибирующую кониентрацию (МИК) за 24 ч in vitro при испытаниях на культуре Stapb.epidermidis с использованием стандартных способов микроразбавления и питательной среды по МюЛлеру-Хинтону.

Антибактериальную активность соединений in vivo определяли следующим способом.

Культуры Staph. aureus или E.Goli вырагдивали из замороженных штаммов в триптикаэном соевом питательном л бульоне (BEL) при перемешивании до увеличения оптической плотности, вызываемой мутностью раствбра при 650 мк, равной 0,4-0,5. Полученные культуры подвергали центрифугированию и вновь .суспендировали либо в 50% желудочном соке свинец (культура Staph. aureus), либо в солевом физиологическом растворе (культура E.Coli). Указанные суспензии вводили внутрибрюшинно при разбавлении, вызывающем 90-100%-ную смертность в течение 7 сут fьшleй из контрольных групп.

Исследуемые препараты вводили мышам перорально методом интубации в момент внесения инфекции, а также спустя 4 ч. Регистрировали смертность до окончания опыта. Из полученных данных рассчитывали эффективную дозу (ЭД-50).

В табл. 3 представлена антибактериальная активность производных 2-оксазолидйнона.

Антибактериальная активность in vitro для Ь-5-гидроксиметил-3-(4-метилсульфонил)-фенил-2-оксазолидинона определенная методом разбавления агара, приведена в табл. 4. Методика определения следующая: готовили чашки Петри, содержащие исследуемые соединения в двойной концентрации (1,0 - 128 мкг/мп), помещенные в агаровую среду по Мюллеру-Хинтону. Чашки с агаром инокулировали порциям по 0,001 мл из калиброванного устройства прививочным материалом, разбавленным таким образом, чтобы он содержал 5x10 единиц, образующих колонии (CFU) в 1 мл. МИК регистрировали как наименьшую концентрацию соединения,

которая ингибирует наблюдаемьй под микроскопом рост, бактерий в течение 24 ч при . Испытуемые микроорганизмы включали два грамположительных и девять грамотрицательных видов.

Ингибирукицая активность 5-хлорметил-3-(4-дифтopмeтилcyльфoнил)-фeнил-2-oкcaзoлидинoнa и (Ь)-5-гидрокс метил-3-(4-метипсульфонил)-фенил-2-оксазолидинона по отношению к анаИсходные продукты

Пример,№

5-Хлорметил-3-(4-дифторметилтиофенил)-2-оксаз.олидинон

Анализ на C H pClFj

Вычислено: С 40,56; Н 3,09,- N 4,30

Найдено: С 40,61; Н 3,23 N 4,t7

, 5-Хлорметил-3- 4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)фенилJ-2-оксазолидинон

Анализ на

Вычислено: С 38,36; Н 2,68; К 3,73

Найдено: С 38,39; Я 2,79;. N 3,56

4

5-Хлорметил-З-(4-метилтиофенил)-2-оксазолидинон

эробньгм бактериям определяли по методу разбавления агара. Из данных, приведенных в табл. 5, следует, что указанные соединения представляют собой хорошие ингибиторы роста анаэробных бактерий. - . .

В табл. 5 представлена восприимчивость in vitro анаэробных клинических бактериальных изолятов по отношению к названным соединениям.

Таблица

Целевые продукты

5-Хлорметил-3-(4-дифторметилсульфонилфенил)-2-оксазолидинон, т.пп, 127-129°С

5-Хлорметил-3- 4-(1,1,2,2-тетрафторэтилсульфонил)фенил -2-оксазолидинон, т.пл. 123-125С

5-Хлорметил-3-(4-метилсудьфонилфенил)-2-оксазолидинон, т.пл. 172-173 0

Способ получения производных 3-(п-алкилсульфонилфенил)оксазолидинона общей формулы (1) Кгб(о)„ где h t или 2; метил, этил, дифторметил, трифторметил или тетрафторэтил X - азот хлора или группа OR при условии, что когда й метил или этил, X-группаORg где Ку- атом водорода или ацильный остаток янтарной или энантовой кислоты или L -ала Нина) или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

5-Гидрокс; .1етил-3 - (4 -трифторметилтиофенил)-2-огсазолидинонАнализ на Ci Hj jNOjS Вычислено: С40,62;.Н З.Ю; N 4,3 Найдено: С 40,97; Н 3,30; N 4;04 5-Гидроксиметил-3-(4-дифторметилтлофенил)-2-оксазолидинон

Анализ на G| H FjNOj S

Вычислено: С 42,99; Н 3,61 N 4,56

Найдено: С 43,16; Н 3,70-, N 4,91 5-Гидроксиметил-3-(4-трифторметилсульфонилфенил)-2-оксазолидинон., т, пл. 133-135С 5-Гидроксиметил-З-(4-дифторметилсульфонилфенил)-2-оксаз6лидинон, т.пл. 126-129°С

5-Гидроксиметйл-З- 4-(1,1,2,2-тетрафторэ.тилтио)фенил -2-оксазолидинон

Анализ на C,,jK F4N05S

Вычислено: С 40,34; Н 3,10; N.3,92

Найдено: С 40,50, Н 3,18; N 3,91

5-Хлорметил-З-(4-метилсульфинил)-фенил-2-оксазолидинон .

5-Хлорметил-3- 4-метилсульфонил)-фенил-2-оксазолидинон

5-Гидроксиметил-3-(4-метилсульфинил) -фенил- 2-оксазолидинон

5-Гидроксиметил-3-(4-метнлсульфонил)-фенил-2-оксазолидинон

Т-5-гидроксиметил-3- (4-мeтилGyльфoнил)фeнил-2-oкcaзoлидинo

5-Ацетоксиметил-3-(4-метилсульфоиил)-фе нил-2-океаз олидинон

DL-MOHO (3 ) -4- (метилсульфонил ),-фенил-2-оксооксазолйдин-5-илметиловый эфир этандикарбоновой кислоты (мононатриевая соль)

L-MOHO(3)-4-(метилсульфонил)-феиил-2-оксро1ссазолидин-5-илметкловый эфир этандикарбоновой кислоты (мононатриевая соль

5-Ь-аланилоксиметил-3-(4-метилсульфонил)-фенил-2гоксазолидинрн (соль . грифторукеусяой кислоты)

5-Хлорнетил-3-(4-этйлсульфонил)-фенил-2-оксазолидинон

. f

5-Гидроксиметил-3- 4 -(1,1,2,2-тетрафторэтилсульфоиил)фенил1-2-оксазолидинон,т.пл. 130-132С

Таблица 3

29

63

27

18

40

25

100

26

40

20

14

11

5-Хлорметил-3-(4-дифторметилсульфонил)-фенил-2-оксазолидинон

3-(4-Дифторметилсульфонил-фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолиди

5-Хлорметил-З-(4-трифторметилсульфонил)-фенил-2-оксазолидинон

S-ГидрЬксиметил-З-(4-трифторметилсульфонил)-фенил-2-оксазолидинон

5-Хлорметил-3- 4-(1,1,2,2-тетрафторэтилсульфонил)-фенил -2-ок|сазолидинон

5-Гидроксиметил-З- 4-(1,1,2,2тетрафторэтилсульфонил)-фенил J-2-оксазолидинон

12

n56597 Продолжение табл. 3

20

27

23

105

20

92

108