Способ получения производных 5-метиламинобензофеноноксима Советский патент 1980 года по МПК C07C131/00 A61K31/15 

Изобретение относится к усовершен ствованному способу получения производных 5-метиламинобензофеноноксима общей формулы I , СНз где X хлор, бром, нитро- или трифторметилгруппа, V - водород, хлор, бром или фтор, которые находят применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений, обладающих фармацевтической активностью. Известен один способ получения 5-метиламинобен зофеноноксимов общей формулы I, заключающийся в том, что соответствующее производное 3-окиси хиназолина подвергают кислотному гидролизу при любой температуре в присутствии или отсутствии раствори теля с последующей обработкой полученного продукта основанием в растворе эфира и выделением целевого продукта известными методами - сушкой и перекристаллизацией из органического растворителя 1. Недостатком данного способа является двухстадийность процесса. Целью предлагаемого изобретения является упрощение процесса. Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных 5-метиламинобензофеноноксима общей формулы I, заключающимся в том, что 3-окись хиназолинона общей формулы и где X и Y имеют вышеуказанные значения, подвергают щелочному гидролизу в водно-спиртовой среде при температуре кипения реакционной смеси.

В качестве щелочного агента используют гидроокиси, карбонаты или бикарбонату щелочных металлов, а в качестве спирта - растворителя этанол, метанол, пропанол, иэопропанол, бутанол, 2-метоксиэтанол, этиленгликоль или пропиленгликоль,

Целевой продукт выделяют иззест ными методами, экстракцией, сушкой, перекристаллизацией с выходом 69-88%

Отличительным признаком способа является использование в качестве исходного продукта 3-окиси хиназолинона формулы II, которую подвергают щелочному гидролизу в водно-спиртовой среде при температуре кипения реакционной смеси.

Пример 1. Антиоксим 5-хлор 2-метиламинобензофенона.

Смесь 14,3 г (0,05 моль) 3-окиси-6-хлор-4-фенил-2(1Н)-хиназолинона, 200 мл этанола, 20 мл воды и 0,14 г (0,01 моль) гидроокиси натрия нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают и выливают в ледяную воду. Смесь экстрагируют два раз 250 МЛхлористого метилена. Органические экстракты сушат {MgSO) и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 50 мл 1-хлорбутана, фильтруют и разбавляют гексаном. Бледно-желтое твердое вещество осаждают и собирают фильтрованием с получением 9,2 г (69%) антиоксима 5-хлор-2-метиламинобензофенона; т.пл. 90-91с.

Пример 2. Антиоксим 5-хлорметиламкнобензофенона,

286,7 г (1 моль) 3-окиси-6-хлор-1-метил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинона перемешивают с 2,000 мл этанола и добавляют 200 мл 1 и. раствора NaOH. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают и фильтруют для удаления небольшого количества бикарбоната натрия ( г Раствор этанола упаривают досуха при пониженном давлении (температура бани не выше л/ 40С) с получением твердого вещества. Выпариванием с помощью насоса удадяют последние следы этанола.

Желтое твердое вещество растворяют в 350 мл горячего 1-хлорбутана. Этот горячий вязкий раствор фильтрую через воронку из грубо спекшейся стекломассы. Фильтр и безнасадочную колбу тщательно промывают 150 мл 1-хлорбутана и добавляют в фильтрат. В целом применяют только 5000 мл 1-хлорбутана, После добавления 2,0 м гексана к раствору хлорбутана целевой продукт осаждается. Получают антиоксим 5-ХЛОР-2-(метиламино)-бензофенона или с выходом 88% (крис таллическая форма а, т.пл. 90-91 С) или с выходом 80% (кристаллическая форма в, т.пл. 8б-88°С,) 209-230 г. Полученный антиоксим имеется в двух различных кристаллических формах.

Они отличаются по твердым инфракрасным спектрам и по цвету и по растйоримости. Менее растворимая кристаллическая форма а выпадает сразу после добавления гексана в раствор 1-хлорбутана. Она является совершенно желтой, пушистой и ее получают с большим выходом. Кристаллическая форма в является более растворимой и ее получают тогда, когда добавка гексана не вызывает быстрого осаждения, а скорее медленную кристаллизацию, которая требует тщательного охлаждения.

Пример 3. Антиоксим 2-хлор-5-метиламинобензофенона,

Смесь 7,15 г (0,025 моль) 3-окиси-6-хлор-1-метил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинона, 100 мл этанола, 15 мл воды и 0,325 г (0,012 моль) карбоната натри нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь добавляют к равному объему ледяной воды и извлекают, с помощью хлористого метилена. Высушенные (MgSO.) органические экстракты выпаривают досуха и остаток растворяют в минимальном количестве 1-хлорбутана. Гексан добавляют и раствор охлаждают до получения 3,44 г антиоксима 5-хлор-2-метиламинобензофенона,т.пл. 85-86 С

Аналогично получают следующие соединения формулы I: (в скобках указан гидролизующий агент):

а)антиоксим 2-бром-5-метиламино-2 -фторбензофенон (гидроокись натрия);

б)антиоксим 2-хлор-5-метиламино-2 -хлорбензофёнона (карбонат натрия

в)антиоксим 2-трифторметил-5-метиламинобензофенона (кислый углекислый натрий);

г)антиоксим 2-нитро-5-метиламино-2-фторбензофенона (карбонат калия);

д) антиоксим 2-хлор-5-метиламино-2-бромбензодинона (кислый углекислый калий).

изобретения

Формула

Способ получения производных 5-метиламинобензофеноноксима обшей формулы

где X - хлор, бром, нитро- или трифторметилгруппа;Y - водород, хлор, бром или фтор. с использованием расщепления соответствующего производного 3-окиси хиназолина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве соответствующего производного 3-окиси хиназолина используют 3-окись хиназолинона общей формулы 36 где X и Y имеют вышеуказанные значения;которую подвергают щелочному гидролизу в водно-спиртовой среде при температуре кипения реакцион 1Ой смеси. Источники информации, принятые во Внимание при экспертизе 1. Патент США W 3.398.139, кл. 260-239, опублик. 1968 (прототип) .