Способ получения окисей хиназолинона Советский патент 1981 года по МПК C07D239/82 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКИСЕЙ ХИНАЗОЛИНОНА

I

Изобретенне относнтся к улучшенному способу получення окисей хиназолинона, которые могут найтн применение в синтезе лекарственных препаратов.

Известен способ получения 6-хлор-4-фенил-2(1Н)-хнназолинон-3-оксида путем взанмодействня 2-амнно-5-хлор6ензофенон-а-окснма с фосгеном в ; бензоле с выходом 37% 1.

Недостатком нзвестного способа является невысокий выход окисей хиназолинона.

Цель нзобретенз1Я - повышение выхода и расишренне. ассортимента производных окнсей хнназолинона.

Эта цель достигается способом получення соединений формулы I

где X - атом хлора или брома;

У - атом водорода и фтора;

R- атом водорода или метил, заключающимся в том, что соединение общей формулы Па и/или П б

R О I II

N - С -yJHR

10

IS

Л 6

где R - алкил н;ш фенил; R - атом водорода или зтнл; подвергают взаимодействию с кислой солью гидрокснламнна в среде низщего алифатического спнрта нрн температуре кипеиня реакционной массы. 3 Выход 51-85%. Выход известного 6-хлор-4-фенил-2(Ш) назолинон-3-оксида 85%. К спиртам, применимым для этой реакции следует отнести (но не только) этанол, метанол, пропанол, изопропанол, бутанол, 2-меток сиэтайол, этиленгликоль и пропиленгликоль. К солям гидроксиламина, , пригодным для этой реакции, относятся соли с органическими или неорганическими кислотами со значением рН менее 2, такими как гидроксил амингидрохлорид, гидроксиламингидробоомид и j гйДроксйламин сульфат. Исходные соединения обшрй формулы (Т1 и (116) получают путем взаимодействия 2-амино бензофенонов с органическими изоцианатами и в зависимости от условий получают соеди нения (Па) и (Пб) или их смесь. Пример 1. Часть А. 6-Хлор-3,4-дигидро-4.окси-3-метил-4-фенил-2(1Н)-хиназолин Раствор 100 г (0,43 моля) 2-амино- 5-хлорбензофенона и 40 г (0,7 моля) метилизоцианата в 300 мл хлористого метилена кипятят обратным холодильником 2 сут, затем раство охлаждают. Осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом . Выход 119,8 (96%) названного соединения в виде белого кристаллического порошка, т. пл. 296-298°С (с разложением). Найдено,%: С 62,10; Н 4,67; N 9,53 C.. Вычислено,%: С 62,39; Н 4,54; N 9,70. Часть Б. 6-Хлор-4-фенил-2(1-Н)-хиназолин -3-оксйд. Смесь 86,6 г (0,3 моля) 6-хлор-3,4-дигидр -4-окси-3-метил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинона и 62,5 г (0,9 моля) гидроксиламйнгидрохлор да в 1500 Мл этанола нагревают при перемешивании с обратным холодильником 187 ч, охлаждают, и осадок отфильтровывают, промы вают этанолом и сушат на воздухе. Выход 67,9 г (83%), т. Ш1. 267-269°С (в виде желтых кристаллов). Пример 2. Часть А. б-Хлор-З-этил-3,4-дигидро-4-окси-4-фенил-2 (1Н)-хиназолино Раствор 28,4 г (31,7 мл; 0,4 моля) этили цианата и 46,3 г (0,2 моля) 2-амино-5-хлорбензофенона в 100 мл хлористого метилена 20 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, твердую часть собирают на фильтре и промывают хлористы метиленом, получая 50,72 г (84%) названного . соединения в виде бесцветных кристаллов, т. Ш1. 182-184°С. Найдено,%: С 63,29; Н 4,83; N 9,46. C(,H,.. Вычислено,%: С 63,57; Н 4,99; N 9,25. Часть Б. 6-Хлор-4-фенил-2(1Н)-хиназолино -3-оксид. Перемешиваемую смесь 12,11 г (0,04 моля) 6-хлор-3-этил-3,4-дигидро-4-окси-4-фенш1- 2 (1Н) -хиназолинона и 8,34 г (0,12 моля) гидроксиламин гидрохлорида в 200 мл зтанола 3 дня кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Осадок собирают на фильтре, промывают этанолом и сушат. Выход 9,27 г (85%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 267-269°С. Пример 3. Часть А. 6-Хлор-3,4-дигидро -4-окси-1,3-диметил-4-ф е1шл-2 (1 Н) -хиназолинон. Раствор 12,3 г (0,05 моля) 5-хлор-2-метш1«минобензофенона и 6 мл (0,1 мл) метилизоцианата в 50 мл хлористого метилена 3 дня нагревают с обратным холодильником, затем хлаждают. Осадок фильтруют и промывают лористым метиленом, получая 7,05 г (47%) азванного соединения в виде желтых кристалов, т. пл. 174-175°С. Найдено,%: С 63,44; Н 4,96; N 8,84. C.feHisClNaOr Вычислено,%: С 63,47; Н 4,99; N 9,25, Часть Б. 6-Хлор-1-метил-4-фенил-2(1Н -хииазолинон-3-оксид„Перемешиваемую- смесь 3,03 г (0,01 моля) 6-хлор-3,4-дигидро-4-окси-1,3-диметил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинона и 2,09 г (0,03 моля) гидр оксиламингидро хлорида в 50 мл этанола 5 дней кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, осадок фильтруют, промывают этанолом и сушат на воздухе, получая 1,75 г (61%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 289-291°С. Пример 4. Часть А. 1-(2-Бензош1 4-хлорфенил) -3-изопропилмочевина. Смесь 14 г (0,06 моля) 2-амино-5-хлорбензофенона и 40 мл изопропилизоцианата 3 ч кипятят с обратным холодильником. Полученный твердый продукт переносят в 25 мл гексана, фильтруют и перекристаллизовывают из этанола, получая 12,0 г (63%) названного соединения в виде бесцветных игл, т. пл. 190- . 192°С. Найдено, %: С 64,21 ;Н 5,40; N 8,78. .. Бычислено,%: С 64,21; Н 5,41; N 8,85. Часть Б. 6-Хлор-4-фенил-2(Ш)-хиназолинон3-оксид. Перемешиваемую смесь 6,34 г (0,02 моля) 1- (2-бензоил-4-хлорфенил) -3-изопрсяшлмочевины и 4,17 г (0,06 моля) гшфдксиламингидро хлорида в 100 мл этанола 48 ч кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Кристаллы фильтруют, промывают спиртом и сушат на воздухе. Выход 4,60 г (84%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т.пл. 267-269 С (с разложением). Пример 5. Часть А. 1-(2-Бензоил-4хлорфенил) -З-фенилмочевина. Раствор 13,1 г (0,11 моля) фенилизоциана.та и 23,17 г (0.1 моля) 2-амине-5-хлорбензо,фенола в 70 мл хлористого метилена 20 ч нагревают с обратным холодильником, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 31,71 г (90%) названного соединения в виде бесцветных .кристаллов т, пл. 145-147 Навдено,%: С 68,21; Н 4,50; N 8,02. CaoHfjClNiOiВычислено,%: С 68,21; Н 4,50; N 8,02. . Часть Б. 6-Хлор-4-фенил-2(1Н) -хиназолино -3-оксид... . Перемешиваемую смесь 7,02 г (0,02 моля) 1- (2-бензоил-4 -хлорфенил) - 3-фенилмочевины и 4,17 г (0,06 моля) гидроксиламингидрохлорида в 100 мл этанола 22 ч кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Взвеше ный твердый продукт собирают на фильтре, промывают этанолом и сушат на воздухе, получая 3,82 г (70%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 267-269°С. Пример 6. Часть А. 1-(2-Бензоил-4-хлорфеннл) 1 -метил-3-фенилмочевина. Раствор 12,3 г (0,05 моля) 5-хлор-2-метил аминобензофенона и 11,9 г (0,1 моля) фенилизоцианата в 50 мл хлористого метилена 3 дн кипятят, с обратным холодильником и отгоняют растворитель досуха при пониженном давл НИИ. Полученное масло смешивают с эфиром до кристаллизации. Кристаллы собирают на фильтре и промывают эфиром, получая 12,06 (66%) названного продукта в виде светложелтых кристаллов. Пробу продукта перекристал лизовывают из этанола, получая бесцветные крис талль, т. пл. 158- 160С. Найаено,%: С 68,82; Н 4,73; N 7.48; ). Вычислено,%: С 69,13; Н 4,70; N 7,68. Часть Б. 6-Хлор-1-метшт-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон-3 - оксид. Смесь 3,65 г (0,01 моля) 1-(2-бензоил-4хлорфенил)-1-метш1-3-фенилмочевины и 2,09 г (0,03 моля) гидроксиламингидрохлорида в 50 мл этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником 5 дней. Реакционную смесь охлаждают, взвешенный:твердый продук собирают на фильтре, промывают спиртом и сушат на воздухе, получая 1,80 г (63%) названного соединения в виде желтых кристаллов т. пл. 289 . Пример 7. Часть А. 6-Хлор-4-зтокси -3,4-дигидро-3,4-дифенил-2( 1Н) -хиназолинон. Раствор 10,0 г (0,285 моля) 1-(2-бензоил4-хлорфенил)-3-фенилмочевины в 50 мл этаиола 18 ч кипятят с обратным холодильником затем охлаждают. Полученный твердый продукт собирают на фильтре и промывают этанолом. получая 9,46 г (88%) названного соединения в т. пл. 209-211°С виде бесцветных кристаллов, Найдено,%: С 70; Н 5,05; N 7,35. .. Вычислено,%: С 69,74; Н 5,05; N 7,40. Часть Б. 6-Хлор-4-фенил-2(1Н)-хнназолинон-3-окснд. Смесь 3,51 г (0,0093 моля) 6-хлор-4-этокси-3,4-дигидро-3,4. дифенш1-2(1Н) -хиназолинона и 2,09 г (0,03 моля) гидроксиламингидрохлорида в 50 мл спирта 4 дня кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Полученный твердый продукт собирают на фильтре, промЫвают этанолом и сушат на воздухе, получая 1,82 г (72%) названного соединения, т. пл.267269° С. Пример 8. 6-Х11Ьр-4-фенш1-2(1Н)-хнназолинон-3-оксид. Смесь 12,6 г (0,05 моля) 2-амино-5-хлорбензофенона и 6,55 г (0,55 моля) фенилизоцнаната 30 мин нагревают на водяной бане, затем добавляют 250 мл этанола и 10,43 г (0,15 моля) гидроксиламингидрохлорида, после чего смесь 2 дня кипятят с обратным холодильником и охлаждают. Твердый продукт собирают на фильтре, промывают этанолом и сушат на воздухе, получая 9,42 г (69%) названного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 267-269°С. Пример 9. 6-Хлор-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон-3-оксид. Перемешиваемую смесь 2,89 г (0,01 моля) 6-хлор-3,4-дигидро-4-окси-3 - метил-4-фенил-2 (1 Н)-хиназолинона и 2,09 г (0,03 моля)гидроксиламин гидрохлорнда в 50 мл 2 -метокснэтанола (этиленгликольметилового эфнра) 2 ч кипятят с обратным холодильником, охлаждая затем до 0°С. Полученный твердый продукт собирают на фильтре, промывают этанолом, сушат на воздухе, получая 1,40 г (51%) названного продукта в виде желтых кртсталлов, т. пл. 267-269°С. Пример 10. Часть А. 6-Бром-3,4-дигидро-4- окси-3 -метил-4-фенил- 2 (1 Н) -хиназолинона. Раствор 14,70 г (0,053 моля) 2-амино-5-бромбензофенона и 6,0 г (0,21 моля) метилизоцианата в 75 мл хлористого метилена 2 дня кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Твердую реакционной смеси собирают на фильтре и промывают хлористым метиленом, получая 16,18 г (90%) названного продукта в виде белого кристаллического порошка, т. пл. 293-294С (с разложением). Найдено,%;С 54,24; Н 3,89; N 8,12. C jH i BrNiO/i. Вычислено,%: С 54,07; Н 3,93; N 8,41. Часть Б. 6-Бром-4-фенил-2-(1Н)-хиназолинон-3-оксид. Перемешиваемую смесь 28,28 г (0,085 моля) 6-бром-3,4-дигидро-4-окси-3-метил-4-фенил-2ПН)-хиназолинона и 17,6 г (0,25 моля) гидроксиламингвдрохлорида в 425 мл этанола 192 ч кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают. Твердую порцию реакционной смеси, собирают на фильтре, промывают этанолом и сушат на воздухе, получая 20,92 г (0,066 моля, 78%) названного продукта в виде светложелтых кристаллов, т. пл. 275-276°С.

Пример 11, Часть А„ 6-Хлор-З-этил-4- (2-фторфенил) - 3,4-дигидро-4-окси-2 (1Н) -хиназолинона.

Смесь 25 г (0,1 моля)2-амино-5-хлор-2фторбензофенона и 35,5 г (0,5 моля) этил-изоцианата 20 ч нагревают с ббратным холодильником, затем охлаждают. Твердую порцию реакционной смеси собирают на фильтре и промывают хлористым метиденом, получая 19,6 г (61%) названного соединения в виде белого кристаллического порошка, т, пЛо 176- 178° С (с разложением).

Найдено,%: С 60,11; N/4,44, N 8,83.

C H дClFNlOaВычислено,%: С 59,92; Н 4,40; N 8,73.

Часть Б. 6-Хлор-4-(2-фторфенил)-2(1Н)-хиназолинон-3-оксид.

Перемешиваемую смесь 18,0 г (0,056 моля) 6-хлор-3-этил-4-(2-фторфенил)-3,4-дигидро-4окси-2(1Н)-хиназолинона, 11,8 г (0,17 моля) гидроксиламингидрохлорида и 280 мл этанола 3 дня кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь затем охлаждают, осадок собирают на фильтре и промывают этанолом, получая 6,67 г (47%) названного соединения в виде ж-елтого кристаллического порошка, т. Ш1. 268-270°С ( с разложением).

Найдено,%: С 58,01; Н 2,83, N 9,59.

ЦдН0С1РМ,02.

Вычислено,: С 57,85; Н 2,77; N 9,64.

Предложенный способ позволяет получить известные окиси хиназолинона с более высокими выходами и расширить их ассортимент.

7975758

Формула изобретения

Способ получения окисей хиназолинона (бщей формулы Г

где X - атом хлора или брома; У - атом водорода или фтора; R- атом водорода или метил, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, соединение обшей формулы Па и/или Пб

где R - - алкил или фенил; R - атом водорода или этил; подвергают взаимодействию с кислой солью гидроксиламина в среде низшего алифатического спирта при температуре кипения реакционно массы и целевой продукт выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Sulkowski T.S., Childress SIJ. The Formation and Subsequent Rearrangement of...- J. Org. Chem., 27,4426, 1969 (прототип).