1
Изобретение относится к способу получения новых производных 2-оксиметилтиазолил-5-карбоновых кислот, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения производных тиазола конденсацией производных амидов тиокарбоновых кислот с производными галоидальдегидов 1.
Целью изобретения является синтез не описанных ранее биологически активных производных тиазола, которые могут найти применение в медицине.
Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений формулы I
и - С о
)1 1 R-O-CHj-C C-C-ORi
где R - атом водорода, радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, радикал бензоил, радикал фенил, замещенный одним или несколькими атомами галоида, или радикал
СН;
2-0
-с-со
iH,
где Z - радикал фенил, замещенный одним или несколькими атомами галоида;
RI - атом водорода или радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, заключающегося в том, что соединение формулы П
Rj-o
где Rs - радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, радикал бензоил, радикал фенил, замещенный одним или несколькими атомами углерода, в органическом растворителе при нагревании подвергают взаимодействию с соединением формулы П1
Но1
;cH-cooR,
сно
где Hal - атом галоида;
R4 - радикал алкил, содержащий от
1 до 4 атомов углерода, и полученное соединение формулы IV
W -СИ
Rj-o-CH -c
S -C-COOR
где Кз и имеют указанные выше значения,
выделяют или подвергают щелочному гидролизу и полученные при этом соединения формулы I, где R и/или Ri означает водород, выделяют, или в случае, когда R означает водород, подвергают взаимодействию Б среде органического растворителя в присутствии органического основания с соединением формулы V
он.
Z-0-C-CO-C1
.- 1
:.-.... ,/:.;
где Z имеет вышеуказанные значения.
Предлагаемый способ осуществляют следуюш,им образом.
Реакция соединений формулы II с соединием формулы III проводится в среде дихлорэтана при кипячении реакционной маемы. В качестве органических растворителей могут быть использованы также бензол, толуол, диоксан, циклогексан, тетрагидрофуран, этиловый эфир. Щелочной гидролиз соединения формулы IV осуш,ествляется при помощи сильного основания щелочного металла, например гидроокиси натрия. Омыление ведется в присутствии органического растворителя, например метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, бензола, толуола, циклогексана, при этом при получении соединений формулы II, где RI - атом водорода, R - атом водорода, радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или радикал фенил, замещенный одним или несколькими атомами галоида, щелочному гидролизу подвергают соединения формулы IV, где Rs и R4 имеют указанные выше значения, и гидролиз проводят при кипячении реакционной массы.
В случае, если получают соединения формулы 1, где iR - водород и Ri - алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, щелочному гидролизу подвергают соединения формулы IV, где R4 - радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, Ra-радикал бензоил, гидролиз проводится при комнатной темиературе. Соединения формулы I, где R является радикаСНз
I лом формулы Z-о-С-СО: получают взаI СН,
имодействием соединений формулы I, где R - водород с соединением формулы V в среде тетрагидрофураиа в присутствии в качестве органического основания пиридина. При этом в качестве органического растворителя могут быть использованы, например бензол, толуол, циклогексан, и в качестве органического основания также диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин.
Пример 1. Этиловый эфир 2-бензоилоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты.
Смещивают 9,14 г 2-бензоилокситиоацетамида и 9 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты в ШО см дихлорэтана, нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, прибавляют 4,5 г этилового эфира р-формилхлоруксусной кислоты и нагревают в течение 2 ч. Охлаждают, промывают водным раствором карбоната натрия, а затем водой, сушат, выпаривают
растворитель и иолучают 14 г сырого продукта. Очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол, этиловый эфир уксусной кислоты, и получают 12,5 г этилового эфира 2-бензоилоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты в виде масла.
Пример 2. 2-Оксиметилтиазолил-5-карбоновая кислота. Смещивают 13,5 г полученного в примере
1 этилового эфира 2-бензоилоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты с 135 см воды и 8 см раствора едкого кали. Перемешивают и нагревают при 95°С в течение 1 ч, охлаждают и экстрагируют эфиром.
Водный слой подкисляют, насыщают хлористым натрием и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слои промывают водой, сушат, отгоняют растворитель, и получают 11,5 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен-этанол (8:2), содержащую 2% уксусной кислоты. Получают 6 г кристаллизованной 2-оксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты, которую перекристаллизовывают из смеси метанол-этиловый эфир уксусной кислоты (1 : 3). Получают 5,04 г 2-оксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты; т. пл. 193°С.
Вычислено, %: С 37,73; П 3,16; N 8,80; S 20,14. CsHsOsNS.
Найдено, %: С 37,8; П 3,3; N 8,8; S 20,3. Пример 3. 2-а-(я-хлорофенокси)-а, адиметилацетоксиметилтиазолил - 5-карбоновая кислота.
Смешивают 9,5 г приготовленной в примере 2 2-оксиметилтиазолил-5-карбоповой кислоты, 160 см тетрагидрофурана и 8см
пиридина, перемешивают и прибавляют 14,7 г хлорангидрида п-хлорфеноксиизомасляной кислоты в 50 см тетрагидрофурана, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем доводят до комнатной температуры, фильтруют, собирают фильтрат и концентрируют его в вакууме. Получают 28 г сырого продукта, в который растворяют в 500 см воды и 20 см триэтиламина; экстрагируют этиловым эфиром уксусной
кислоты, подкисляют водный слой уксусной
кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой, сушат, концентрируют и получают 22 г масла, которое растворяют в 500 см изопропилового эфира при 40°С. Фильтруют, концентрируют фильтрат, и получают 16 г кристаллизованного продукта. Растворяют в циклогексане, фильтруют, перекристаллизовывают из бензола и получают 4,8 г 2-сс-(я-хлорфенокси)а, а-диметилацетоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты; т. пл. 124°С.
Вычислено, %: С 50,64; Н 3,97; N 3,94; С1 9,96; S 9,01.
CisHuClNOsS.
Найдено, %: С 50,5; Н 3,9; N 3,9; С1 9,9; S 9,3.
Пример 4. Метиловый эфир 2-а- (пхлорфенокси) -а, а-диметилацетоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты.
Фаза 4. Метиловый эфир 2-бензоилоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты.
В качестве исходных продуктов используют 2-бензоилокситиоацетамид и метиловый эфир а-формилхлоруксусной кислоты и реакцию ведут как и при получении этилового эфира 2-бензоилоксиметилтиазол-5-карбоновой кислоты, описанного в примере 1.
Фаза Б. Метиловый эфир 2-оксиметилтиазол-5-карбоновой кислоты. Смешивают метиловый эфир 2-бензоилоксиметилтиазол-5карбоновой кислоты, едкое кали и метанол, оставляют в течение 1 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, растворяют в остаток в воде, подкисляют концентрированной кислотой, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и доводят досуха в вакууме. Очишают кристаллизацией в изопропиловом эфире.
Фаза В. Метиловый эфир 2-а-(п-хлорфенокси)-а, а-диметилацетоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты.
Подвергают взаимодействию метиловый эфир 2-оксиметилтиазол-5-карбоновой кислоты с хлорангидридом п-хлорфеноксиизомасляной кислоты, действуя как для получения 2-а-(п-хлорфенокси)-а, а-диметилацетоксиметилтиазол-5-карбоновой кислоты, описанного в примере 3, но соответственно используя толуол и триэтиламин вместо тетрагидрофурана и пиридина, употребляемых в примере 3; т. пл. .
Вычислено, %: С 51,96; Н 4,36; К 3,79; С1 9,59; S 8,67.
CienisClNOsS.
Найдено, %: С 51,9; Н 4,3; N 3,6; С1 9,4; S 8,8.
Пример 5. 2-п-Хлорфеноксиметилтиазолил-5-карбоновая кислота.
Фаза А. Этиловый эфир 2-л-хлорфеноксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты. Смешивают 10,4 г л-хлорфенокситиоацета;у1ида и 7,65 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты в 104 см дихлорэтана и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Прибавляют 3,18 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлаждают, промывают водным раствором карбоната натрия, а затем водой, сушат и получают 15,5 г сырого продукта. Очищают хроматографическим на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты, и получают 10,9 г этилового эфира 2-п-хлорфеноксиметилтиазолил - 5-карбоновой кислоты; т. пл. 70С.
Фаза Б. 2-п-хлорфеиоксиметилтиазолил5-карбоновая кислота. Смешивают 10,9 г этилового эфира 2-л-хлорфеноксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты с 165 см метанола, 10 см гидроокиси калия и 20 см воды. Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Водный слой подкисляют. 2-н-хлорфеноксиметилтиазолил-5-карбоновая кислота экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем смесью хлороформ-метанол. Экстракты соединяют, сушат, упаривают досуха, и получают 7,9 г кристаллизованного остатка. После перекристаллизации из изопропанола получают 6,92 г 2-/ьхлорфеноксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты, которую очишают хроматографически от ее соли триэтиламина на двуокиси кремния элюируя смесью хлороформ-этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), а затем смесью хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты-уксусная кислота (90: 10: i) и получают 6,7 г сырого продукта. Очиш,ают сублимацией при 190°С в вакууме и кристаллизацией в изопропаноле с iO% воды и получают 5,23 г 2-/г-хлорфенокспметплтиазолил-5-карбоновой кислоты; т. пл. 215°С.
Вычислено, %: С 48,98; Н 2,98; N 5,19; S 11,88; С1 13,14.
CnHgOsNSCl.
Найдено, %: С 49,0; Н 3,0; N 5,3; S 12,0; С1 13,1.
Пример 6. 2-Метоксиметил-5-карбоновая кислота.
Фаза А. Этиловый эфир 2-метокспметилтиазолил-5-карбоновой кислоты. Смешивают 12,61 г 2-метокситиоацетамида, 150 см дихлорэтана, отгоняют 10 см растворителя, прибавляют 18 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты, нагревают с обратным холодильником, после 3 ч прибавляют 5,7 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты и нагревают еше 2 ч с обратным холодильником. Охлаждают, промывают раствором углекислого натрия, затем водой, сушат и перегоняют досуха. Получают 27,6 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты (8:2). Получают 22,5 г этилового эфира 2-метоксиметплтиазолил-5карбоновой кислоты.
