Способ получения лактонов Советский патент 1980 года по МПК C07D307/93 C07D313/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКТОНОВ

Изобретение относится к способу получения новых соединений лактонов общей формулы 1 ко- :(Снг) где А - простая связь или радикал-(CH2)g -; R - водород или этинил,R водород или тетрагидропиранил, П 4-6. Новые лактоны общей форму лы I могут использоваться в качеств физиологически активных веществ.. Известен способ получения лактонов циклизацией оксикарбоновых кислот при температуре 185°С с одноБременной отгонкой воды. Этим спосо бом был получен лактон 3,4-диокси.циклогексанкарбоновой кислоты с выходом 92% l . Однако, лактоны общей формулы I известным способом получены не были Целью изобретения является спосо получения лактонов формулы 1 -использованиё которых позволяет расши рить ассортимент, физиологически активных соединений. Отличительная особенность способа получения лактонов общей формулы I состоит в том, что соединение обшей формулы I где А, R, R и П имеют указанные значения, подвергают действию хлористого тозила или дициклогексилкарбодйимида в присутствии триэтиламина, пиридина или диазабициклооктана при температуре . .Пример 1. Лактон (1RS , 2SR, 5RS, 35К)-(ГЕ)-2-гидроксй-5-(,3- л-тетрагидропиранилокси-1-октенил)циклопентав карбоновой кислоты. 600 мг (1RS, 2SR. 5RS, )-(ГЕ) -2-ГИДРОКСИ-5-(з- л-тетрагидропиранилокси-1 -октенил) циклопентан карбоновой кислоты, 12 см безводного хлороформа, 1 см триэтиламина и ,, 420 мг. хлористого тоэила перемешива ют в течение 4 ч при 20с, выливают раствор вторичного фосфата натрия, декйнтйруют, экстрагируют хлористым метиленом и упаривают досуха в ваку Получают 700 мг продукта, которы хроматографируют на силикагеле смес циклогексан;этиловый эфир уксусной кислоты .триэтиламин-75 : 25 : 0,1. Полу чают 336 мг целевого лактона. Исходную (1RS, 2SR, 5RS, )- (1Е)-2-ГИДРОКСИ-5-(3- об -тетрагид ропйранилокси-1-октенил)циклопента карбоновую кислоту, получают следую щим образом. Стадия А. Этиловый эфир (1RS, 2S 5RS, 3SR)-(r Е)-2-гидрокси-5-{3- А -тетра;гидропиранилокси-1 -октенил)цикЛопентан карбоновой кислоты. В течение 2 ч перемешивают смесь 14 г этилового эфира 3-(3-тетрагид ропиранилокси-транс-Г -октенил)цикло пентанон-2-карбоновой кислоты, 200 см изопропилового эфира, 20 см оды и 5,6 г бромистого натрия, к этой смеси медленно прибавляют ацет.он, а затем выливают в водный раствор (насыщенный) первичного фосфата натрия. . Фильтруют, упаривают досуха и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой и сушат а затем выпаривают растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексанэтиловый эфир;уксусная кислота-8:2, содержащей 0,1. триэтиламина и получают 3,4 г целевого изомера об-ОН (2SR). Стадия В. (1RS, 2SR, 5RS. .3SR)-(tЕ)-2-гидрокси-5-( -тетрагидропиранилокси-1-октенил)циклопентан карбоноаая кислота. В течение 3 ч при перемешивают смесь 3,1 г полученного на стадии А сложного эфира, 50 см метанола и 8,15 см 2н. раствора едкого натра, затем выпаривают растворители при 35-40°С, экстрагируют водой, промывают эфиром, насыщают раст вЪр хлоридом натрия, а затем подкисл ют соляной кислотой. Экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают растворитель. Получают 2,6 целевого продукта. Примерз. Лактон (1RS, 2SR, 5RS, 3SR)-(1Е)-2-гидрокси-5-(3-об -гемифталоилокси, 1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты. Смешивают 160 мг полученного в примере 2 |5 -лактона, 1,6 см пиридина и 200 мг фталевого ангидрида. Смесь оставляют стоять 9 дней при комнатной температуре. Выливают в .ледяной, 1 н. раствор соляной кислоты, экстрагируют эфиром, промыва ют, Э1 страгй ру бт bpfаййческие слои ioi-ным раствором бикарбрната натрия сушат эфирные слои, упаривают досуха в вакууме. Водные щелочные слои подкисляют 1 н. соляной кислотой. Экстрагируют эфиром и упаривают досуха в вакууме. Кислую фракцию хроматографирумт на силикагеле смесью циклогесан этиловый эфир уксусной кислоты-l.l. Получают 172 мг целевого продукта в виде бесцветной смолы, которая кристаллизуется. П р и м е р 4. Лактон (1RS, 2SR, 5RS, 35R)-(r Е)-2-гидрокси-5-(3-гид- рокси-3-этинил-1-октенил)цикло.пентанкарбоновой кислоты. Смешивают 530 мг (1RS, 2SR, 5RS, 3 S R) - (I Е) - 2,3 -дигидрокси-5- {3 -этинил-1 -октенил) циклопентанкарбоновой кислоты, 5,3 см хлороформа, 0,78 см триэтиламина и 430 мг хлористого тозила. Перемешивают при 5°С в течение 30 мин, а затем подогревают до 20с. Оставляют на 1 ч, выливают . в воду, содержащую вторичный фосфат натрия, промывают водой и экстрагируют хлористым метиленом. Сушат, хрЪматографируют на силикагеле при помощи QMecH бензол:этиловый эфир Уксусной кислоты-80;20 и получают 106 мг целевого продукта. ,4. Пример5. Лактон ( VRS , 2SR, 5RS, 3RS)-(1Е)-2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-З-этинил- -октенил} ичклопентанкарбоновой кислоты. Смешивают 720 мг (1RS , 2SR, 5RS , 3 RS) - {1 Е) -2-гидрокси-5-(3-гидрокси-3-этинил-1-октенил)циклопентанкарбоновой кислоты,7,2 см® хлороформа. 1,44 см триэтиламина и 586 мг хлооисо/того тозила. Перемешивают при в атмосфере азота. Выливают на смесь вода - вторичный фосфат натрия. Прорывают водой, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, выпаривают досуха и получают около I г продукта, который хроматографируют на силикагеле смесью бензол;этиловый эфир уксусной кислоты- 80;20. Получают 128 мг целевого продукта. R 0,4. Исходную в примере 4 (1RS, 2SR, 5RS, 3SR)-()-2-гидpoкcи-5-(3-гидрокси-З-этинил-1 -октенил)циклопентанкарбоновую кислоту и исходную в примере 5 (1RS, 2SR, 5RS, 3RS)(Г Е)-2-гидрокси-5-)3-гидрокси- 3 -этинил-1 -октенил) циклопентанкарбоновую кислоту, получают следующим образом. Стадия А. Этиловый эфир (1RS , 2SR, ;RS, 3SR)-(1 Е)-2-гидрокси-5-(3-гидрокси-1-октенил)циклопентанкарбоновой кислоты. Смешивают 572 мг этилового эфира 3-(3 -л -гидрокси-транс- -октенил)цнклопентанон-2-карбоновой кислоты. 23 см и 85 мг 2,3 см воды этанола, гидроборида натрия, перемешивают в течение 2 ч при 5°С, прибавляют несколько капель ацетона, а затем выливают в насьвценный раствор первичного фосфата натрия. Фильтруют, выпаривают растворитель, -экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Получают 520 мг смеси изомеров 2 об-ОН и 2р-ОН которую разделяют хроматографически на силикагеле, элюируя хлористым метиленом, содержащим 2% метанола. Получают 203 мг целевого об-изомера. , . Стадия Б. Этиловый эфир (IRS 2SR, 5RS)-(1Е)-2-гидрокси-5-( -1-октенил)циклопентанкарбоновой кис лоты. 1г полученного на стгщии А продукта вводят в 20 см диоксана и при бавляют 1,6 г дихлордицианохинона. Перемешивают 20 ч при комнатной температурё„ фильтруют, промывают 0,i н ледяным раствором едкого натра до рН 9. Фильтруют, промывают водой, сушат и получают 987 мг сырогопроду та. Хроматографируют на двуокиси кре ния с элюантом циклогексан;этиловый эфир уксусной кислоты- :. Собирают 930 мг целевого продукта. Стадия В. Этиловый эфир (1RS , 2SR 5RS,-3SR и RS)-dE)-2-ГИДРОКСИ-5-(3 -гидрокси-З-этинил- -октенил)циклопентанк рбоновой кислоты. 2, г продукта, полученного на ст дии Б, вводят в 2, см тетрагидрофурана. Нагревают при и быстро вводят 45 см н. раствора бромистого этинилмагния в тетрагидрофуране, нагретого до . Перемешивают 30 м при 38°С. Вьшивают в раствор хло истого аммония в ледяной воде, эКстраг руют хлористым метиленом, промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают досуха. Хроматографией на двуокиси кремния получают, элюируя смесью хлористый метилей : этиловый эфир уксусной кислоты-85: 5, ,б7 г целевого продукта. Стадия Г. (1RS, 2SR, iRS,- 3SR)-(1Е)-2-ГИДРОКСИ-5-(3-гидрокси-З-этинил- - октенил) циклопентанкарбо новая кислота и (1RS, 2SR, 5RS, 3RS -(1 )-2-гидрокси-5-(3-гидрокси-З1-этинил- -октенил)циклопентанкарбрновая кислота Смешивают в атмосфере азота ,67 полученного на стадии В сложного эфира, 7 см® этанола и 8,5 см н. раствора едкого натра. Перемешивают 2 ч при , выливают в воду, экстр гируют эфиром, промывают 0,5 н. раствором едкого натра, а затем водой, сушат, фильтруют и получают 0,37 г фракции, состоящей из примесей. Соединяют водные слои, подкисляют первичным фосфатом натрия, экстра гируют эфиром, промывают водой, суша упаривают й-получают ,33 г продукта Два изомера разделяют хроматографическим способом под давлением в изопропиловом эфире, содержащем 4% уксусной кислоты. Получают .530 мг изомера OH-.o6-(/SR) RI 0,5 и 720 мг изомера ОН-/5-(з-RS) , R.J 0,0. П р и м е р 6. naKTOH(1RS, 2SR, 5RS)-(1Е, 3Е)-2-гидрокси-5-(1 -З-октадиенил) цнгклопентанкарбонрвой кислоты. 50 мгр-лактона, полученного в примере 2, вносят в 3 см бензола, прибавляют 5 мг-п -толуолсульфокислоты и нагревают в атмосфере азота при 40с в течение 3 ч. Нейтрализуют 50 мг карбоната натрия, фильтруюl и вып-аривают растворитель. Получают 39 мг масла, которое хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-95:5. Собирают 36 мг чистого продукта R{-О,25(циклогексай;этиловый эфир уксусной кислоты-90: 0. П р и м е р 7. Лактон (1RS, 2SR, 5RS, 3SR)-(1 Е)-2-гидрокси-5-(3-гидрокси- -октенил)циклопентанпропиоиовой кислоты. Смешивают 390 мг (1RS, 2SR, 5RS, 3SR)-(1E)-2-гидрокси-5-(3-гидрокси- -октенил)циклопентанпропионовой кислоты, 3 см безводного нитрометана, 0,3 см пиридина и 300 мг дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают 16 ч при . Отсасывают, промывают эфиром, сушат. Органический слой вьаливают в воду, декантируют, экстрагируют эфиром, промывают водой и упаривают дрсуха. Хроматографируютна двуокиси кремни5Г в смеси циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-1: и получают 73 мг целевого продукта. Примере. Лактон (1RS , 2ftS, 5RS, 3SR)-(1E)-2-гидpoкcи-5-(3- гидрокси-1 -октенил)циклопентанпропионовой кислоты. Исходят из 405 мг (1RS, 2RS, 5RS, 3SR)-(1E)-2-гидpoкcи-5-( -гидрокси- -октенил) циклопентанпро пионовой кислоты, 3 см нитрометана, 0,3 см пиридина, 300 мг дициклогексилкарбодиимида и, действуя как в примере 7, получают 88 мг чистого продукта. . /. Используемые в примерах 7 и 8 соответствующие (1RS, 2SR, 5RS, ЗЗЯ)-(1 Е)-2-гидрокси-5-(3-гидрокси-1 -октенил)циклопентанпррпионовая кислота и (1RS, 2RS, 5RS, 3SR)-()-2-ГИДРОКСИ-5-(3-гидрокси-1 -октенил)цкклопентанпропионовая кислота, получают следующим образом. Стадия А. Этиловый эфир (5RS, )-()-1-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-ОКСО-5-( л-тетрагидропиранилокси-1 -октенил)циклопентанпропионовой кислоты. Вводят в атмосферу азота 1,113 г {этилового эфира 3-(3-оо -тетрагидро- . пиранилокси-транс-2-октенил)циклопе танон-2-карбоновой кислоты и 3 см безводного этанола. Затем прибавляют 0,23 ,22 н. раствора этйлата натрия в этаноле, прибавляют 303 мг этилового эфира акрилов кислоты. Оставляют 2 ч при 25с, а затем1 ч при кипении. Охлаждают до 0°С, а затем выливают на ледяной ра створ первичного фосфата натрия. Э1к :5трагируют эфиром, промывают водо сушат и выпаривают растворители в вакууме. Полученный продукт хромато графируется на силикагеле смесью циклогексан: этиловый эфир уксусной КИСЛОТЫ: триэтиламин-80: 20 : 0, 1. Полу чают 1,13 г целевого продукта. Стадия Б. Этиловый эфир (IRS, 5RS SSR--) - (1 Е)-2-oкco-3-кapбэтoкcи-5-(3- сб -тетрагидропиранилокси- -октенил)циклопентанпропионовой кис.лоты. 2,1 см 1,02 н. раствора этилата натрия в в 0,93 г полученного на стадии А продукта. На гревают с обратным холодильником 4 ч, прибавляют 10 см толуола и отгоняют этанол. Охлаждают до , осаждают в ледяном растворе первичного фосфата натрия, экстрагируют эфиром, промывают водой органические Слон, сушат и получают 940 мг сырого продукта, который очищают на двуокиси кремния при помощи смеои циклогексан: этиловый эфир уксусной кислоты-60:40. Получают 680 мг целевого продукта.. Вводят 1,5 г продукта, полученного на стадии Б, в 20 см метано,ла и прибавляют 9,6 см н. раствора едкЪго натра, оставляют при комнатной температуре, а затем нагревают 12 ч при 40°С. КонценгрЙрукгт досуха, экстрагируют смесью вода .этиловый эфир уксуснойкислоты, ок.лаждают, подкисляют, экстрагируют эт ловым эфиром уксусной кисЛоты, про. мывают водой, а затем концентрируют досуха и получают 1,225 г продукта, который ра:створяют в 20 см бензола, а затем нагревают 1 ч с обратным холодильником и получают 1,2 г,продукт который экЬтрагируют хлористыц метиленом с каплей триэтиламина и этерифицируют диазометаном. Получают Масло, которое хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этилoв эфир уксусной кислоты:циклoгeкcaH-50 50. Получают б52 мг целевого продукта. ..,-..,.-.,.. Стадия Г. Метиловый эфир {1RS , 2S 5RS, 3SR)-:()-2-гидрокси-5-(3-а. f X -тетрагидропиранилокси-1 -октенил)ци лопентанпропионовой кислоты и метило вый эфир (1 RS , 2 RS , 5RS, 3 SR)-() -2-ГИДРОКСИ-5-) 3. -тетрагидропирани локси- - октенил )цйклрпентанп ропионо вой кислоты:. Помещают в атмосферу азота 2,165 г продукта, полученного на стадии В, и 21 см Метанола. Прибавляют при 0°С в течение 1 ч 220 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч, прибавляют 30 см воды и 3 г первичного фосфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой и сушат. Получают 2,014 г продукта, содержащего оба изомера, которые разделяют на двуокиси кремния элюируя смесью Эссенция (кипение в пределах 35 - ) :эфир50:50.. i Получают 329 мг изомера 2-SR и 1,143 г изомера 2-RS. Стадия Д. Метиловый эфир (1RS, 2SR, 5RS, 3SR)-(ТЕ)-2-гидрокси-5- (З-гидрокси-l -октенил) циклопентанпропионовой кислоты. ... Соединяют 458 мг изомера 2-SR,.полученного на стадии Г, 4,6 см®метанола 0,46 см воды и 46 мг щавелевой кислоты. Нагревают 4 ч при . Стадия Е. (1RS, 2SR, 5RS, 3SR)-(Г Е)-2-гидрокси-5-(З-гидрокси-1-октенил) циклопентанпропионовая кислота. . При 40с в атмосфере азота вводят 3 н. раствора едкого натра в раствор изомера 2-SR, полученного по способу, описанному на стадии Д. Нагревают 2 ч при 40с. Выливают в воду, содержащую первичный фосфат натрия, эйЬтрагйруют Этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой; сушат, фильтруют, yпapив;Jют и получают 390 мг сырого целевого продукта. Стадия Ж. (1RS, 2RS, 5RS, 3SR)-(1Е)-2-ГИДРОКСИ-5-(З-гидрокси-1-октенил)циклопентанпропионовая кислота. . : . Вводят 479 мг изомера 2-RS, полученного на стадии Г,-в 5 см ме га нола, 0,5 см® воды и 50 мг щавелевой кислоты . Перемешивают 3 ч при 40с, прибавляют 3 н. раствора едкого натра и снова перемешивают 3 ч при 4оС. Подкисляют первичным фосфатом натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, про- : мыванзт водой, сушат и получают 405 мг целевого продукта. П р и м е р 9. Лактон (.1RS, 2SR, 5RS)-(Г Е)-2-гидрокси-55-(3-оксо-1-октенил)циклопентанкарбоновой кислоты. в токе сухого азота: вводят 15 см сухого хлористого метилена, в 1,5 см безводного пиридина и, охлаждая при , медленно прибавляют 900 мг ромовой окиси. Перемешивают 15 мин, а затем быстро прибавляют 358 мг лакона (1RS., 2SR, 5RS, 3SR)-(Г Е)-2-тидрокси-5-( оЬ -гидрокси-1-ОК-, енил) циклопентанкарбоновой кислоы (полученного в примере 2), растворенного в 15 см® хлористого метилена. Перемешивают 2 ч при , а затем прибавляют Л г цеолита и 15 с хлористого метилена. Фильтруют, кон центрируют фильтрат в вакууме, отго ют пиридин, пропуская ток азота, и лучают 375 мг коричневого масла. Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогекса.н: этиловый эфир уксусной кислоты-5:4. Получают 329 мг целевого продукта. Ri 0,45.- П р и м е р 10. Лактон (1RS, 2SR 5RS, )-2-гидрокси-5-(З-гидроксиоктанил)циклопентанкарбоновой кислоты.. В гидрогенизатор вводят 105 мг лактона ,(1RS , 2SR, f-RS, BSRJ-dE) -2-ГИДРОКСИ-4-( об -гидрокси- -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2), растворенных в 10 см этилового эфи ра уксусной кислоты. Прибавляют 20 5%-ного палладия на угле. . Восстанавливают в течение 7 ч (поглощается 10,4 см водорода). От сасывают кат&лизатор, концентрируют фильтрат в вакууме и хроматографируют на двуокиси кремния остаточное масло, элюируя смесью циклогекс этиловый эфир уксусной кислоты-50:5 Получают 97 мг целевого продукта. R, 0,35. Пример 11. Лактон (1RS, 2SR 5RS, 3RS)-()-2-гидрокси-5-(3-гидрокси-З -этенил-1 -октенил)цикл пентанкарбоновой кислоты. При атмосферном давлении насьлцают водородом 45 мг 4,75%-ного палла дия на сернокислом барие в 5 сМ этилового эфира уксусной кислоты. Прибавляют 150 мг лактона (1RS , 2SR 5RS, 3SR)-(lE)-2-гидpoкcи-5-(3-гидрокси-3 -этинил-1-октенил)цикл пентанкарбоновой кислоты, полученного в примере 4, 10 мг хинолина и 1 см этилового эфира уксусной кислоты. Восстанавливают при 21°С. По истечение 30 мин поглощается 14,3 с водорода. Отфильтровывают катализатор, промывают раствор 0,1 н. раствором соляной кислоты, а затем соленой водой. Сушат органический с упаривают и получают 153 мг,сырого продукта. Продукт очищают хроматографическим способом на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол:этиловый эфир уксусной кислоты-80. 20, а затем под готовительйой хроматографией на пла тинке с тем же злюантом. Получают 110 мг чистого продукта. Rj 0,41 Инфракрасный спектр, Г105 азывает отсутствие групп С 2 СН и присутствие jb -лактона, групп этенильных и гид роксильных. П р и м е- р 12, Лактон (1 RS , 2SR , 5SR, 3SR)-(Г Е)-2-гидрокси- -(3-гидрокси-З-этенил)-1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты. Действуя точно так же как и в примере 11, но исходя из 150 мг лактона (1RS, 2SR, 5RS, 3RS)-(ГE)-2-гидрокси-5-(3-гидрокси-3-этинил-1 -октенил) циклопентанкарбоновой кислоты (полученного в примере 5), получают 127 МГ чистого продукта. Спектр инфракрасный показывает отсутствие С Н С -, групп и присутствие j3 -лактона, групп этенильных и гидроксильных. П ри.м е р 13. Лактон (1RS, 2SR, 5RS, 3SR)-(1Е)-2-гидрокси-5-(-ацетокси-1-октенил)циклопентанкарбоновой кислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.смесь, состоящую из 0,2 г лактона (1RS , 2SR, 5RS , 3 SR) - ( Г Е) - 2-гидракси-5- ( 3 - ос -гидрокси-1-октенкл)циклопентанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2), 2 см хлористого метилена, 0,47 см триэтиламина, 0,091 см- уксусного ангидрида и несколько капель пиридина. Прибавляют 3 см воды, подкисляют до рН 5 прибавлением первичного фосфата натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Сушат, упаривают досуха под уменьшенным давлением и получают 266 мг сырого масла, которое очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан: этиловый эфир уксусной кислоты-60:40. Таким образом получают 211 мг чистого продукта . Rjj 0,5. П р им ер 14. Полусукцинат лактона (1RS, 2SR, 5RS, 3SR)-(1Е)-2-гидрокси-5-(-октенил-З-гидрокси) циклопентанкарбоновой кислоты. Смешивают 119 мг лактона (1 RS, 2SR, 5RS, 3SR)-(ГE)-2-гидpoкcи-5-(3- ОС, -гидрокси-1-октенил) циклопентанкарбоновой кислоты (полученного, в примере 2), 2 см безводного хло- -, ристого метилена, 100 мг янтарного ангидрида, 0,15 см чистого триэтилаийна и 15 мг 4-диметиламинопиридина. Нагревают 8 ч с обратным холодильником, а затем выпаривают растворители. Прибавляют 2 см абсолютного этанола, оставляют 1 ч при комнатной .температуре. Избыток янтарного ангидрида удаляют в виде этилового эфира полуянтарной кислоты. Упаривают в вакууме и получают 226 мг сырого продукта. Хроматографируют на двуокиси кремния при помощи чистого этилового эфира уксусной кислоты. Выделяют .132 мг чистого продукта R 0,3. П р и м е р 15. Лактон (1RS, 2SR. 5RS, 3SR)-()-2-гидрокси-5-(3-гидрокси-1 -деценил)циклопентанкарбоновой кислоты. Смешивают 0,15 г {1 RS, 2SR, 5RS, 35«))-2-гидрокси-5-(3-гидрокси-1 -деценил)циклопентанкарбонрвой кислоты в 4 см хлорофор ма, 0,315 г триэтилендйамина и 0,1б хлорида тозила. Реакция-протекает сразу. Выпивают в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После обработки получают 183 масла, которое хроматографируют ,на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты - 60:40. Получают 11 иг .чис того продукта. R 0,25. Употребляемую в примере 15, (1RS 2SR, , )-(lЕ)-2-гидрокси-5.-(3 -гидрокси-l-деценил)циклопента кар8Ънбё0э кислегту получают следующим образом.а) 1,2-Эпокси-3-в;-тет1загйдропиран оксипропан. Нагревают при раствор 3,9 г глицидол-{2,З-эпокси-1-пропанол), , 18,5 см- дигидропирана и 150 мг п-т луолсульфокислоты, По истечении 30 мин прибавляют 150 мг п -толуолсульфокйслртй, И по истечении 15 мин нейтрализую при комнатной температуре карбонатом ка Фильтруют, промывают этиловым эфиро уксусной кислоты, отгоняют растворители под уменьшенным давлением. Получают 8, 18 г целевого продукта. б) Метиловый эфир 3-кето-б-гидрокси-7гоб -тетрагидропиранилоксигеп тановрй кислоты. / Прибавляют в течение 30 мин раст sop, содержащий 8 см метилового эфи ра ацетоуксусной кислоты и 16 см безводного тётрагидрофурана в суспензию 3/S54 г 50%-ной суспензии гидрида :натрий в масле, в 16 см безводного тётрагидрофурана при . В течение 30 мин при 0°С вводят в эту смесь 39 см бутила лития. Перемешивают полчаса, а затем вьщерживают при (-)70С. Полученный раствор вводят при S течение ib мин в раствор,содержащий 5,8 г 1,2-эпокси-З-оЬ-тетрагидр НЙранйлоКситфопййа ; полученнЬго йа стадии а), и 1G см тётрагидрофурана Перемешивают 3 ч 30 мин. Выливают в ШТоТк HrpWpliB aH но го раствора первичного фосфата натри перемешивают 10 ми й , а затёМ Э.кСГрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и промывают до нейтральной реак ции. После .выпаривания растворителя получают 16,9 г масла, которое очищают затем на двуокиси кремния (циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты- б : 4) . Вьщеляют 8,0-2 г чистого О-родукта. R.J 0,15. в)Метиловый эфир 3,6-диоксо-7-вб-Тётрагидропиранилоксигептановой кис лоты, ч . ..., .... Медленно вводят 6 г хромовой кислоты в растворе в 9,7 см пиридина в 148 см хлористого метилена. Перемешивают 15 мин. Затем вводят 1,1 г полученного на стадии б) продукта в растворе в 10 см хлористого метилена. По истечении 15 мин прибавляют 150 см эфира, фильтруют осадок, промывают е.го эфиром и выпаривают растворители. Получают 1,3 г сырого продукта, который Очищают хроматографи- чески на двуокиси кремния (хлористый метилен:этиловый эфир уксусной кислоты-8:2). Получают 473 мг чистого продукта. R 0,45. г) Метиловый эфир 2-{о«,--тетрагидрЬпиранилоксиметил)-5-оксо-1-циклопентёнкарбоновой кислоты. Энергично перемешивают 291 мг бикарбоната калия в растворе в 72 см . дистиллированной вОды и 220 мг сырого продукта, полученного на стадии . в), в растворе в 2,4 см хлористого метилена. По йсте енйи пблучаса пьдкисляют до рН 3 прибавкой щавелевой кислоты, а затем насыщают хлористым натрием и зкстрагируют хлористым метиленом. Пойле упаривания получают 205 мг целевого продукта. д)Метиловый эфир.(1Я5, 5SR)-2--оксо-5-{оь-тетрагидропиранилоксиметил),циклопентанкарбоновой кислоты. В атмосфере водорода перемешивают раствор, содержакчий 215 мг полученного на стадии г) продукта, 10 Ьм метанола, и 21 мг 10%-ного палладия . на угле. Теоретический объем поглощается в течение 40 мин, фильтруют, . промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, выпаривают растворитель и получают 172 мг масла, которое хрома то графируют на двуокиси кремния (цйклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-50:50). Получ§1Ю Т 122 ftr целевого продукта.. е)Метиловый эфир (1RS, 5SR)-2-оксо-5-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты. Нагревают при перемешивании в течение 3 ч и при смесь 43 г полученного на стадии д) продукта, 860 см метанола 86 см воды и 12,7 щавелевой кислоты. Концентрируют под уменьшенным давлением при 40 С, экстрагируют хлороформом, промывают водой и сушат. Растворитель выпаривается и получают 29,2 г сырого продукта, который хроматографйруют . на двуокиси кремния (циклогексанэтиловыЯ эфир уксусной кислоты 2-8). Собирают 15 г чистого масла. ж)Метиловый эфир (SRS)-2-метокси- 5 -гидроксиметил- 1-циклопентенкарбОНОВОЙ КИСЛОТЫ. Перемешивают при комнатной темпеатуре в течение 4 ч 4 г полученноо в стадии е) сложного эфира р-кето, 10 см хлористого метилена, 50 см диазометана в растворе в хлористом метилене. . Выпаривают растворитель и диазо,метан и получают 4,3 г желтого масла, которое употребляют в сыром виде в следующей реакции. з) Метиловый эфир (5RS)-2-мeтoкcи-5-фopмил-l-циклoпeнтeнкapбoнoвoйкислоты. Маленькими порциями вводят 25,5 г окиси, хрома в растворе, выдерживаемо при l5-20c, в 41 см пиридина, в 400 см безводного хлористого метилена. Перемешивают четверть часа, а затем охлаждают полученный раствор до и прибавляют 4,3 г полученного на предьщущей стадии продукта, растворенного в 10 см ХЛОРИСТОГО .метилена. По истечении 1ч. 30 мин вводят 50 г цеолита и 100 см эфира фильтруют, промывают эфиром и выпаривают растворители при . и) Метиловый эфир ( 5RS))-21-метокси-5- (3 -оксо-1-деценил)-1.-циклопентенкарбоновой кислоты. В течение 10 мин вводят раствор 9,674 г диметилового эфира (2-оксоно нил) фосфоновой кислоты в 20 см глюма, 50%-ную суспензию 1,85 г гидр да натрия в масле. После затверлев,а нйя прибавляют в течение 20 мин 5 г полученного на стадии з) альдегида растворе в 30 см глюма. Реакция за канчивается полностью через 20 мин. Выливают в насыщенный раствор первичного фосфата натрия и экстрагируют этиловьпу эфиром уксусной кисло ты. Получают 13,2 г масла, которое очищают .хроматографически на двуоки си кремния, элюируя смесью циклогек сан:этиловый эфир уксусной кислоты60:40 и 1% триэтиламина. Таким обра получают 4,652 г чистого масла R, Инфракрасный спвктр: С О макс.:1о51 см С- С(конъюгированная 1о23 с к) Метиловый эфир (RS, 3SR) - (1 Е) -2-метокси-5- (3 -гидрокси-1 -деденил)-1-циклопентенкарбоновой кислоты и метиловый эфир {5RS, ( -()-2-метокси-5-(3-гидрокси-1-деценил)-1-циклопентенкарбоновой кислоты. Охлаждают до 4,6 г полученно го кетона в растворе в 100 см перегнанного над натрием глюма, а затем вводят в течение 45 мин 200 c 0,13 молей на 1 л раствора боргидрида цинка в глюме. Дают подняться температуре до комнатной и продолжают перемешивание 4 ч. Вьшивают насыщенный раствор первичного фосфата натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После обработки, получают 7,3 г масла. Производят две последующие хроматографии на двуокиси кремния, элюируя месью бензол:этиловый эфир уксусой кислоты-60:40 и (1% триэгиламиа) . . Получают 901 мг об -изомера () 810 мгр-изойера (),a также 503 мг смеси: л) (1RS, 2SR, 5RS, 3SR)-()-2--гидрокси 5-(з -гидрокси-1 -деценил)иклопентанкарбоНовая кислота. ОС-) Гидролиз енольногр эфира. Перемешивают 15 ч при комнатной температуре раство.р 8,49 мг полученного на стадии к) изомера в 3 см метанола и 2 см 0,1м раствора соляной кислоты. Нейтрализуют 2 см 0,1 н. раствора едкого натра, экдтрагируют водный слой эфиром. Получают 763 мг чистого масла, после хроматографирования. R 0,32 (бензол: этиловый эфир уксусной кислоты-60:40). р) Восстановление кетона. Соединяют полученные выше 763 мг продукта в растворе в 4 см тетрагидрофурана и 5,14 см г 1олярного раствора селектрида L в тетрагидрофуране при -60°С. Перемешивают 2 ч 30 мин при этой температуре, а затем гидролизуют, выливая в насыщенный раствор первичного фосфата натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 1,7 г сырого масла. R| 0,25 (циклогексан:этиловый эфир уксусной кисЛоты-40:60). у) Омыление. Перемешивают 2 ч полученное масло в присутствии 3 см этанола, 2,4 см 1 н. раствора едкого натра. Отгоняют этанол и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Водный слой подкисляется до рН 5 прибавкой первичного фосфата натрия и ;экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические слои про- , мываются водой, а затем сушат. После отгонки растворителя под уменьшея{ным давлением получают хроматографически 365 мг бесцветного чистого масла R - 0,1 - 0,36 (этиловый эфир уксусной кислоты). П р и мер 16. Лактон (1RS, 2SR, .RS, 3SR)-(1Е)-2-гидрокси-5-(3 - й-гидрокси-1-октенил)циклопентанкарбрновой кислоты. Действуя, как в примере 1, но за- . меняя триэтиламин диаэабициклооктаном, получают лактон (1RS, 2SR, 5RS, )-(lE)-2-гидрокси-5г-(3-сб-тетрагидропиранйлокси- -октенил )циклопентанкарбоновой кислоты, который обрабатывают, как указано в примере 2, для получения целевого продукта. Формула изобретения 1.Способ получения лактонов о щей формулы I - Si-iSf-,.--:- „,- где Т-Тпрбс ая связУ или рЩйкал (СН2)2-, R - водород или этинил,R водород или тетрагидропиранил, п .4-6, о т л и. ч а ю щ и и с я что соединение общей формулы II АЙООН (енОпйн, где А,. R, R и п имеют указанные значения, подвергает действию хлористого тозйла или дициклогексилкарбодиимида в присутствии триэтиламина, пиридина-, или диазабициклооктана при температуре 0-20°С. ИСТОЧНИКИ информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Grewe R., Heinke А,, Sommer С. Получение .и строение некоторых 3,4-дизамещенных циклогексанкарбоновых кислот . Chem Вег. 89, 1978 (1956),