Способ получения производных аденина или их оптических изомеров Советский патент 1979 года по МПК C07D473/34 

I

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных аденина, обладающих баостимулируюшими свойствами,

Известен способ получения /Ь -(аденинш1-9)-оС-йланива реакцией аденина сос-хлоракриловой кислотой в метаноле в приcyrjcTBpH метилата натрия гидролизом продукта присоединения соляной кислотой, аммонолизом полученного продукта водным ам миаком при 1О5°С в течение 70 ч и выделением с использованием колоночной хроматографии ij.

Недостатками способа являются длительность процесса, использование хромато графической очистки и невозможность получения оптических изомеров /i -(аденинил-9 )-cil- Uia}iHHa.

Наиболее близким к настоящему изобретению является способ получения -(аденинил-9)-.о -аланина и его производных, включающий последовательную обработку б-йлорпурина гидридом натрия в су«хом диметилформамиде и 1-бром-2,2-ди.этоксиэтаном. Выделяемый 1-(6-ллорпуринял-9 )-2,2-диэтоксияан подаергают реакции с аммиаком при 1151 в автоклаве. 1-(б-Лминопуринил-9).ацетальдегид выделяют подкислением соляной кислотой в проводят реакцию с цианистым калием, хлористым аммонием и водным аммиаком, дважда обрабатывают упаренную реакционную смесь концентрированной соляной кислотой, доводят водным аммиаком до рН 5 и кристаллизацией выделяют целевой продукт. Выход целевого продукта 5% tsl

Недостатками этого известного способа являются низкий выход целевого продукта, использование ядовитого цианистопх калия на стадии циангндринного синтезег, невозможность получения оптически активных продуктов.

Цель настоящего изобретения - пошлше- ние выхода целевого продукта, упрощение процесса, исключающее ядовитый цианистый калий, возможность получения оптически активных изомеров. Поставленная цель достигается способом полу1ения производных аденйна обшей формулы NH Л.а мич ,снсоон где R - водород или тозил, или их оптических изомеров, заключающимся в том, что Б-ймино-4,6-дихлорпиримидин подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HBt-CHgCH-COOH ЫНа NHR где R имеет вышеуказанные значения, или его оптическим изомером в присутствии гидроокиси натрия или триэтиламина, пиклизуют полученное производное (5-амино-4-хлорпиримидинил-6 )-:диаминопропионовой кислоты действием триэтилдртоформиата в присутствии соляной кислоты при комнатной температуре, обрабатывают получаемый 6-хлориурин водным аммиаком пра нагревании и выделяют целевой продукт в виде рацемата или оптических изомеров. Способ по изобретению позволяет увеличить выход целевого продукта до 17%, исключить использование ядовитого цианис того калия и получать целевые соединения в виде оптических изомеров. Пример 1. U (Аденинил-9)-сС-аланйи. Раствор 1,64 г (О,О1 моля) 5-амино- -4,6-дихлорпиримидина, 1,85 г (0,01 мо |Ля) моногидробромида U -диаминопропи1оновой кислоты в ЗО мл 1 Н. гидроокиси натрия (О,ОЗ моля) кипятят в течение -3 ч. после чего рН реакционной смеси до бавлением уксусной кислоты доводят до 5-6, далее раствор экстрагируют этилацетатом. Водный раствор упаривают в вакууме до 1/3 объема, оставляют на ночь, выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из воды. После высушивания no лучают 0,62 г L -N-|Ь-(5-амино-Д-клорпиримидинил-6 )-диаминопропионовой кислоты, растворяют ее в смеси 0,67 мл соляной кислоты и 14 мл ортомуравьинового эфира. Раствор выдерживают при ком натной температуре 4-5 ч. Выпавший оса док отфильтровывают (0,4 г), растворяют в 4О мл 25%-41ого водного аммиака и выдерживают при 15 ч в стеклянной ампуле. Далее раствор упаривают в вакууме досуха, к остатку добавляют воду, осадок отфильтровывают и кристаллауют иа воды. Получают 0,41 г (17%) L -Д-(аденинил-9)-о -аланина, т.пл, 23233С. ( 4, (с 0,4,вода), Найдено, %: С 40,26; Н 4,8; ff 34,72 .н,о с С 39,99; Н 5,04; Вычислено, N34,93. 2. /3 -(Аденинил-9)Пример-«Л.-алинин. Получают аналогично примеру 1. Вы-, ход 18%, т.пл. 248-25О С {из воды). Литературные данные 248-250 С 1. Пример 3. L -N-Тозил- -(аде- нинил-9 )-оС-аланин, Раствор 1,64 г (0,01 моля) 5- мино- -4,6-дихлорпиримидина и 2,58г(0,01 моля) L - N-оС-тозил-о1.,/5 -диаминопропионовой кислоты в 70 мл метилцеллозольва и 20 мл триэтиламина нагревают при 12ОС в течение 7 ч. После этого раствор упаривают ,в вакууме, к сиропообразному остатку добавляют эфир и оставляют на ночь. Затем эфир сливают, остаток растворяют в воде и экстрагируют эфиром. Водную фазу добавлением разбавленной соляной кислоты доводят до рН 5. После охлаждения выпадает L (5-амино- -4-хлорпиримидинил-6 )-(.-тоаилдиаминопропионовая кислота (2,34 г), которую после высушивания растворяют в смеси 33 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты к 2,2 МП соляной кислоты. Раствор выдерживают при комнатной температуре 3-4 ч, после охлаждения выпавшгй осадок отфильтровывают, растворяют в 7 О мл 25%-«ого водного аммиака и выдерживают в автоклаве при 1ОО С 1О ч. После этого раствор в вакууме упаривают досуха, к остатку добавляют воду, выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из воды, прибавляя несколько капель водного аммиака. Получают 1,5 г (40%) L-N -тоаил-/ -(аденинил-9)-сС-аланина, т.пл. 270C,(ok)20 +11« (,5, 4 н. NH.OH). С 47,5О;Н 4,ОО; Найдено, N22,50 SS 16 С 47,86;Н 4,29; Вычислено, N22,33. Пример 4. 1 -|Ь-(Aдeнинил-9)- -oC-flлaнин. 0,94 г (0,0025 моля) U -N-тозил- У-(аденинил-9)-оС-йланина суспендируют в 15О Мл жидкого аммиака и прибав- ляют натрий до тех пор, пока синяя окрас ка раствора не исчезает в течение 10 мин. Затем прибавляют небольшое количество хлористого аммония (до появления желтой окраски) и раствор упаривают при комнат вой температуре. Далее остаток растворяют в минимальном количестве водаг и добавлением соляной кислоты реакцию раствора доводят до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этилоиым спиртом и кристаллизуют на воды. Получают 0,21 г (33%) L -/31-(адеяиннл-9)-Л-аланина. т.пл. 232-233 С, (оС) (,). Формула взо б р е т е н в я Способ получения производных аденнна обшей формулы У П иД И J СНаСНСООН где Я - водород или тоаил, или их оптических изомеров, включающий стадию ам- 5 монолиза производного 6-«лорпурина, отличающийся тем, что, с целью повышения йзгхода целевого продукта и упрощения процесса, 5-вмнно-4,6-дихпорциримидин подвергают взаимодействшо с соединением общей формулы НБг-СН„-СН-СООН где R имеет вышеуказатоле значения, или его оптическим изомером в присутствии -гидроокиси натрия или триэтиламина, циклизуют полученное производное (5-вмино-4 4и1орпьримвдш1ил-6 )-диаминопропионовой кислоты действием триэтилортоформиата в соляной кислоте прн комнатной температуре, с последующей обработкой получаемого б шорпурина водаым аммиаком при нагревании и выделенаем целевого продукта в виде рацемата или его оптических изомеров. Источники внформащги, прсгаятые во внимание при акспертнзе 1 .NoEEetАЛ.Н.РопсйЛи.Тг. Syrftftesis of the odefufUotTKito of Wi€tom«ne.trahBdf4sn| 1969, 25(24), p. 5983. 2. Лидак M.JO, в др. Синтез Д -(Уриния-9)-вяаштов, - Химия гётероциклнческих совданет1айГ 1972, с. 1961.