Способ получения псевдотрисахаридов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07H3/06 A61K31/7036 

Изобретение относится к способу получения новых псевдотрисахаридов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.5 Основанный на известной реакции взаимодействия аминов с карбонилсодержащими соединениями 1, предлагаемый способ получения псев.цотрисахаридов общей формулыIQ и У (в ген - радикал формулы СН2Н2 но он I NrrCHjX(в амицине В,) гентамицине Bj ) , CHjNHo О (в (Е 1 ,X гентамицине С), гентамицине С), dHjNilUjO 0. ;ои яо (в lr.-N-CHjX (в IsrN-CH Xcr гентамицине С ), гентамицине Х), CHjWH, ° . СИз -KHj (в IrN-CH X(в ,хвердамицине}, сизомицине), (в ..X (в 1 антибиотике ) антибиотике J-20B), и в ан ил ук и ( г - радикал формулы О IcrN-CHjXтибиотике 66-40D), и где , V5, W, и WJИмeют вышеазанные значения; Z - радикал формулы У - радикал формул .тЛ .X (в нтамицине), -антибиотике 66-40В),

НО

KHj

(в 1 N CH2X:

(в .CH2X антибиотике ), антибиотике

), или где V, V , Wj, и W5 имеют вышеуказанные значения; Z - радикал формулы

-о

и у - радикал формулы -О

(в l

тобрамицине,

или где Vi , V5 , Wj имеют укзанные зна- ення;

Z - радикал формулы

MHCHjyL

Y-r

он

и У радикал формулы

СИгШХз о,

и У и W - водород и Wo и V5 - гидроксил (в ,X мутамицине. 1) , или

У , W , Vj и Wj - водород (в l:rNr

,Х мутамицине 2) , или

W и Wj - водород и

V и - гидроксил (в IsNsCH X-Myтамицине 4), или W, V2, и W - водород и Vg- - аминоСв l-N-CH X-мутамицине 5), или W, Vi, Vs - водород и 5 Wg - гидроксил (в 1 Ыг5СН Х мутамицине б), .

X - водород, алкил,алкенил с одной двойной связью, оксиалкил, аминоалкил, Ы алкиламиноалкил, аминооксиалкил, Ыэсалкиламинооксиалкил, причем указанные алифатические радикалы имеют 1-7 атомов углерода и, если они замещены аминогруппой и гидроксилом, то содержат эти заместители у различных атомов углерода, циклоалкил с З-б атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-6 атомами углерода в цикле и i-3 атомами углерода в боково цепи,причем общее число атомов углерода не должно превышать 7,фенил, . бензил или толил,или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы в которой ,V;j, 5 , W И Wj имеют вышеуказанные значения, причем в любом положении, кроме положения 1, соединение может содержать аминогруппы, защищенные трифторацетилом, трет-г-бутоксикарбонилом и карбобензилоксилом, подвергают взаимодействию с альдегидом форН.. где Х- имеет указанное выше для X значение, однако любая аминогруппа защищена ацетилом или фталилом, в присутствии восстановителя-диалкиламиноборана, цианборгидрида тетраалкиламмония, цианборгидрида или боргидрида щелочного металла, в среде инертного растворителя при рН I-II и при температуре от -20 С до температуры кипения растворителя с последующим удалением содержащихся в молекуле защитных групп и выделением целево го продукта в свободном виде или в виде соли. Обычно процесс проводят при рН 2-5 предпочтительно 2,5-3,5, при комнатной температуре, а в качестве соединения формулы Ииспользуют соединение с незащищенными группами, например сизомицин, а в качестве альдегида ;формулы III - ацетальдегид. 1 Соли данных соединений получают изШестными способами, например нейтрализацией свободного основания соответствующей кислотой примерно до рН 5. Для этой цели можно использовать та кие кислоты, как соляная, серная. фосфорная, азотная, бромистоводородная, уксусная, пропионовая, яблочная, аскорбиновая, лимонная. Кислотно-аддитивные соли 4,6-ди(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитолов представляют собой белые твердые вещества, которые растворимы в воде, труднорастворимы в большийстве полярных растворителей и нерастворимы в неполярных растворителях. Селективная конденсация 1-аминоЬруппы в l-N-незамещенном 4,б-ди-(аминогликозил)-,3-диаминоциклитоле с альдегидом и одновременное восс тзновление с образованием l-N-алкил-4,б-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола протекает при комнатной температуре на воздухе, хотя можно проводить реакцию в атмосфере инертного газа, например аргона или азота. По данным тех реакция заканчивается обычно через 30 мин. Из подходящих восстановителей могут быть названы диалкиламинобораны, например диметил- и диэтиламиноборан, предпочтительно морфолиноборан;цианборгидриды тетраалкиламмония, например цианборгидрид тетрабутиламмония; боргидриды щелочных металлов , например боргидрид натрия, предпочтительно цианборгидриды щелочного металла, например цианборгидрид лития или натрия. Реакцию обычно ведут в протонном растворителе, например в низшем алканоле, предпочтительно в воде или водном низшем алканоле, например водном метаноле, водном этаноле, но можно также применять другие смешиваюпщеся с водой растворители, например диме-, тилформамид, гексаметилфосфортриамид, тетрагидрофуран и диметиловый эфир этилен гликоля. В некоторых случаях применяют апротонные растворители, например тетрагидрофуран, когда в качестве восстановителя используют морфолинобсран. Для получения кислотно-аддитивных солей 4,6-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола используют любую органическую кислоту, например уксус У трифторуксусную, п-толуолсульфоновую кислоту, или неорганическую кислоту, например соляную, серную, фосфорную, азотную кислоту. Очень выгодно использовать серную кислоту. Чаще всего кислоту, например серную, добавляют к раствору или суспензии 4 , б-ди- (a 1икoгликoзил) -1, 3-диаминоциклитола, например сизомицина, в протонном растворителе, например воде. В качестве альдегидов используют линейные и разветвленные алифатические альдегиды, например формальдегид, ацетальдегид, н-пропанель, н-бутаналь, 2-метилпропаналь, н-пентаналь, 2-метилбутаналь, 3-метилбутаналь, 2,2-диметилпропаналь, н-гексаналь, 2.-этилбутаналь, н-гептаналь и н-октаналь, пропеналь, 2-метилпропеналь, 2-бутеналь, 2-метил-2-бутеналь, 2-этил-2-гексеналь; циклические альдегиды, например циклопропан-, циклопентан-, циклогексанкарбальдегид, циклопентанацетальдегид; бензальдегиды, о-, м- и п-толуолкарбальдегиды и фенилацетальдегиды; оксизамещенные линейные и разветвленные алифатические альдегиды, например 5-оксипентаналь, 2-окси- 3-метилбутаналь, 2-окси-2-метилпропаналь, 4-оксибутаналь, 2-оксипропаналь и 8-оксиоктаналь; аминозамещенные линейные и разветвленHbiQ алифатические альдегиды, наприме 5 -а.тнопентаналь, 2-аминопропаналь, 3-пмииопропаналь, S-aMUHoeyTaujbTb, ,;-ч:и-.П{О--3-мстилбутаиаль, 8-аминоокга uarib и их MOHo-N-алкилпроизводные; лмиио- и оксизамещенные линейные и разветвленные алифатические альдегид например 2 окси-5-аминопентаналь, З-окси-З-метил-4-аминобутаналь, 2-окси 4-аминобута аль, 2-окси-3 аг«шнопропаналь, 2-окси-2-метил-3-аминопропаналь, 2-амино-З-оксиоктаналь и их моно М-алкилпроизводные. Можно .пользовать любой энаитиомер (если альдегид содержит асимметрический атом углерода) или рацемическую смесь альдегидов, получая соответствующие диастереоизмеры или их смеси. При использовании 1 Ы-незаме ценио го 4,б-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола рекомендуется до проведения реакции защищать аминогруппы, например ацильной группой, такой, как ацетамидо- или фталимидогруппа, и затем удалять защитную группу в полученном соединении. Хорошо также защищать , гидроксильную группу в оксизамещенных альдегидах, но это не обязательно. Можно также применять ацеталь или полуацеталь альдегида, который в кис лой среде образует альдегид. Общая методика проведения реакции Раствор {рЯ 2) l-N-незамещенного 4 , 6-ди- (аминогликозил) -1, З-диарлиноциклитола, например сизомицина или вердамицина, в протонном растворителе, предпочтительно в воде, подкисляют кислотой, обычно разбавленной серной кислотой, до рН 5 (кислотноаддитивная соль обычно содержит 1 э Бивалент кислоты на каждую аминогру 4,6-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола, например на 1 моль сизом цина приходится 2,5 моль серной кис лоты) . Затем добавляют альдегид, на пример ацетальдегид, пропаналь или бутаналь, взятый в большом молярном избытке (по крайней мере 1 молярный эквивалент) и через 5 мин добавляют примерно 1 молярный эквивалент восс новителя, предпочтительно цианборги рида щелочного металла, обычно циан боргидрида натрия. По данным тех реакция заканчивае через 30 мин с получением соответствующего l-N-CH X- 4 ,б-ди-(аминогл козил)-1,3-ди-аминоциклитола, напри l-N-этилсизомицина или l-N-этилверд амицина. Полученное соединение выделяют и очищают известными способами, например осаждением, экстракцией предпочтительно хромотографией Процесс протекает в одном сосуде с образованием в качестве основного пюодукта MOHO-N-замещенного произво ого, например l-N-этилсизомицина. данном способе 1-аминогруппу, свяанную с вторичным атомом углерода, бычно алкилируют, предпочтительно осредством других аминогрупп, связаных с первичным и другим вторичным атомами углерода в исходном 4,6-ди- (a данoгликозил) -1, З-диаминоциклитол-:;. В качестве исходных продуктов можно спользовать частично N-замещенные 4,6-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоцикитолы. Обычно защищают наиболее реакционноспособную группу в положении б . Сизомицин может быть защищен в поожении б; 2 , б или 2 , З, б . Другие защитные группы могут быть мостиковыми группами в положении з, 4 , например карбонил в 4,6-ди-(аминогликозил)- ,З-диаминоциклитолах, в которых 3-амино- и 4-оксигруппы находятся в цис-положении относительно друг друга. При использовании l-N-незамещенного 4,6-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола, в котором аминогруппа в положении 6 защищена (например, б -ы-трет-бутоксикарбонилсизомицин) , или l-N-незамещенного 4,6-ди-(аминогликозил) -1 , З-диаминоциклитол а, в котором аминогруппа в положении 2 , 3 Зсшдищена (например, 2 , З -ди-N-тpифторацетилгептамицин Cj), получают соответствующее частично N-защищенное l-N-замещенное производное (например, l-N-этил-б -N-трет-бутоксикарбонилсизомицин и , 1-К-этил-2 ,з.-ди-Ы-трифторацетилгентамицин Cj), из которого после удаления защитных групп известными способами получают целевые l-N-CHг,X-coeдинeния (напри- . мер, l-N-этилсизомицин и l-N-этилгентамицин Cj соответственно). Примерами защитных групп являются бензил, 4-н-итробензил, трифенилметил, 2f4-динитрофенил, ацил, такой, как ацетил, пропионил и бензоил, алкоксикарбонил, такой, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлор- этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и 2-йодэтоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, такой,как карбобензилоксил и 4-метоксибензилоксикарбонил. Обычно применяют защитную группу в виде производного имидазола и азида кислоты или сложных эфиров, таких, как этилтиолтрифторацетат, N-бензилоксикарбонилоксисукцин-имид или п-нитрофенилтрихлорэтилкарбонат. Во всех примерах, кроме специально оговоренных случаев, используют основную ионообменную смолу - амберлит 1RA 401S в ОН-форме, а в качестве элюента при хроматографии на силикагеле нижнюю фазу системы хлороформ,метанол- 7%-ная гидроокись аммония 1(2:1:1). Пример l.K раствору 5 г сизомицина в 250 мл воды добавляют 1вн,серную кислоту до рН 5, прибавл ют 2 мл ацетальдегида, размешивают 10 мин, прибавляют 0,85 г цианборг рида натрия, перемешивают при комн heft температуре в течение 15 мин, концентрируют в вакууме до 100 мл, ;Обрабатывают смолой, лиофилизируют остаток, содержащий l-N-этилсизоми:цин, хроматографируют на 200 г сили кагеля, целевые элюаты (по данным тех) концентрируют в вакууме, остат содержащий l-N-этилсизомицин (1,25 хроматографируют на 100 г силикагел элюируя смесью хлороформ-метанол-3,5%-ная гидроокись аммония (1:2:1 целевые элюаты (по данным ТСХ) пропускают через колонну с ионообменно смолой и лиофилизируют, получая l-N-этилсизомицин (0,54 г), й(.гч-+1 (с«0,3%, вода). Масс-спектр,т/е: 476 (М+1) 127, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 256, 299, 317, 332, 345, 350, 360, 378, 390,400. Вместо 1 н.серной кислоты можно добавлять другие кислоты, например уксусную, трифторуксусную, толуолсульфоновую, соляную, фосфорную или азотную кислоту. Цианборгидрид натрия можно заменить эквивалентным количеством других восстановителей, |Например морфолинобораном, цианборгидридом тетрабутиламмония или боргидридом натрия. К раствору 4,64 г сизомицина в 180 мл воды добавляют 1 н. серную кислоту до рН 5, приливают 1,2 мл 37%-ного формальдегида, перемешиваю 10 мин,.прибавляют 460 мг цианборгидрида натрия, раствор пропускают через колонну со смолой и лиофилиэи руют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюаты, содержащие в ос новном 1-N-метилсизомицин (по данны ТСХ), упаривают в вакууме и получаю l-N-метилсизомицин, ll -+153°(с 0,3%, вода). Масс-спектр, т/е: 462 (М+1), 127 140, 159, 160, 177, 187, 205, 256, 285, 303, 318, 331, 336, 346, 376, 386. . При обработке сульфата сизомицина в воде пропаналем и цианборгидридом натрия получают 1-N-(н-пропил)-сизомицин, cCli +140 (с-0,3%, вода). Масс-спектр,т/е: 490 (М+1), 127, 160, 168, 187, 205, 215, 233, 256, 313, 331,346,359, 364, 374, 404, 414 К раствору 3 г сизомицина в 200 м воды добавляют 1 н. серную кислоту д рН 3,5, приливают 1,5 мл н-бутаналя, перемешивают 10 мин, добавляют 450 м цианборгидрида натрия, перемешивают 1 ч, концентрируют в вакууме до 100 мл, пропускают через колонну со смолой и лиофилизируют. Остаток хроматографируют на 140 г силикагеля, элюаты, содержащие 1-N-(н-бутил)сизомицин (по данным ТСХ), упаривают в вакууме и получают 1-N-(н-бутил)сизомицин, М +129 (с-0,3%, вода). Масс-спектр, т/е: 504 (М+1), 127, 160, 182, 201, 219, 229, 247, 256, 327, 345, 360, 373, 388, 418, 428. При замене ацетальдегида на 2-этилбутаналь . получают 1-Д/-(/i-этил бутил )-сизомицин, (..Г +121 (с-0,4%; вода). Масс-спектр, т/е: 532 (М+1) 127, 160, 210. 229, 256, 275, 355, 373, 388, 401, 406, 416, 446, 456. К раствору 3 г сизомицина в 120 мл воды добавляют 1 н.серную кислоту до рН Б, приливают 60 мл диметилформамида и раствор 2 г 4-фталимидобута,наля в 10 мл диметилформамида, перемешивают 10 мин и добавляют 420 мг цианборгидрида натрия. Через 20 мин выливают в 1 л безводного метанола, размешивают, ртфильтровывают сульфат 1-М-(cf-фталимидобутил)-сизомицина, растворяют его в воде и пропускают через колонну со смолой. Упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, целевые элюаты упаривают и получают 1 ,1-N- (cf-фталимидобутил)-сизомицин. К 0,5 г 1-N-((f-фталимидобутил)сизомицина добавляют 5 мл 6%-ного этанольного раствора гидразингидрата и в течение 3 ч нагревают до кипения с обратным холодильником, выливают в большое количество тетрагидрофурана и.отфильтровывают 1-N-(о-аминобутилсизомицин). Кроме того, это соединение можно получать следующим образом. 5 г диэтилацеталя 4-ацетамидобуиральдегида растворяют в 75 мл дисиллированной воды и 5 мл 1 н. серой кислоты, выдерживают при комнатой температуре до завершения гидролиа (по данным ТСХ), нейтрализуют биарбонатом натрия, насыщают хлоридом атрия и экстрагируют хлороформом. кстракты дистиллируют, получая остаок, содержащий 4-ацетамидобутиральегид, который можно использовать ез очистки. К 3 г сизомицина в 120 мл дистиллиованной воды добавляют 0,1 н.серную ислоту до рН 5, прибавляют 6 г полуенного 4-ацетамидобутиральдегида и ерез 10 мин 600 г цианборгидрида атрия. Через 2 ч раствор концентрируют о небольшого объема, выливают в меанол, осадок отфильтровывают,раствояют в воде и пропускают через колону со смолой, элюат упаривают,остаток роматографируют на силикагеле, элюат паривают и получают 1-N ((/-ацетамидоутил)-сизомицин. 1-N- ((/-ацетамидобутил)-сизомицин течение 3 ч при 100 С обрабатывают 10%-ной гидроокисью калия, нейтрализуют, пропуская через колонну со смолой амберлит 1РТ-50 и злюируют 2 н.гидроокисью амиония. Злюат концентрируют, остаток раст воряют в воде и диофилизиругот, -получая l-N- (С/-аминобутил) -сизомицин, с(;5 -+109° (с-0,3%, вода). Масс-спектр, т/е: 519 (М+1), 127, 160, 197, 216, 234, 244, 256, 262, 342, 360, 375, 388, 393, 403,443, Аналогичным образом получаю 1 М-(3-аминопропил)-сизомицин, Wu. -+127 (,3%, вода). Масс-спектртт/е: 504 (М+1), 160, 202, 220, 230, 248, 256, 328, 346, 361, 374, 379, 389, 407, 419 и 429. Пример 2. Как в примере 1, cHsorvwi- H Б воде обрабатывают 1 н. серной кислотой и 2-(N-метилацетамидо)-ацетальдегидом, затем цианборгидридом натрия, получая (N-метилацетамидо)-этил -сизомицин, ко торый обрабатывают 10%-ной гидроокисью натрия и течение 3 ч при , пропускают через колонну со смолой амберлит 1РС-50 и элюируют 2 М гидроокисью аммония. Элюаты концентрируют в вакууме до 100 мл, лиофилизируют и получают 1-N- (-метиламиноэтил)-сизомицин. Аналогично примеру 1 к водному раствору сизомицина добавляют 0,1 н .серную кислоту до рН 5. обрабатываю -ацетам 1доацетальдегидом и цианбор гидридом натрия. Получают 1-N-(уЗ-ац амидоэтил)-сизомицин, который гидро лизуют 10%-ной гидроокисью калия и лучают 1-N- (/5-аминоэтил) -сизомицин. Масс-спектр, т/е; 491 (М+1), 160 169,206, 216, 234, 256, 283, 314, 325, 334,347, 360, 370, 375, 405, 415. Если вместо/9-ацетамидоацетальдегида применяют)(-ацетамидопропанапь, образуется 1-N-(у-ацетамидопропил)-сизомицин, из которого после гидро лиза 10%-ной гидроокисью калия полу чают 1-N-(-аминопропил)-сизомицин. Пример З.К5г гентамицин CICL в 125 мл воды добавляют 1 н. сер ную кислоту до рН 5,2, прибавляют 2 мл ацетальдегида, размешивают 5 м добавляют 1 г цианборгидрида натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, концентрирую в вакууме до 75 мл, пропускают чер колонну со смолой, лиофилизируют и остаток, содержащий l-N-этилгептами цин Ста/ хроматографируют на 200 г силикагеля. Целевые элюаты ( по данным ТСХ) концентрируют в вакууме остаток, содержащий l-N-этилгентами цин Cja (0,95 г), хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя смесью хлороформ-метанол-3,5%-ная гидроокись аммония (1:2:1). Однородные (по данным ТСХ) элюаты обрабатываиот смолой, лиофилизируют и получают l-N-этилгентамицин CJ-Q, (0,42 г), Wlif -+118°(с - 0,3%, вода) . Масс-спектр, га/е:478 (М+1), 129, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 258, 301, 317, 319, 329, 332, 347, 350, 360, 378 и 402. Вместо 1 н.серной кислоты можно брать другие кислоты,например,, уксусную, п толуолсульфоновую, трифторуксусную, соляную, форфорную или азотную кислоту. Пример 4. КО,5 г вердамицина в 65 мл воды добавляют 1 н. серную кислоту до рН 4,9 приливают 0,2 мл ацетальдегида, перемешивают 5 мин, добавляют 65 мг цианборгидрида натрия, концентрируют в вакууме до 10 мл и, размешивая, выливают в 50 МП метанола. Осадок, содержащий l-N-этилвердамицин, хроматографируют На 100 г силикагеля, элюируя смесью хлороформ-метанол-3,5%-ная гидроокись аммония (1:2:1).Целевые элюаты (по данным ТСХ) упаривают в вакууме, остаток, содержащий l-N-этилвepдaIvIИцин, хроматографируют на 7 г силикагеля, упаривают в вакууме и получают 1-N-этилвердамицин (50 мл). Масс-спектр, т/е: 490 (М+1), 141, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 270, 313, 317, (W) 331, 332, 341, 311, 357, 359, 360, 378, 390, 414. Вместо ацетальдегида можно использовать формальдегид, н-пропаналь, ,нбутаналь, н-октаналь, оксиацетальдегид, 4-оксибутаналь и фенилацетальдегид. Получают l-N-метилвердамицин и 1-N-(н-пропил)-вердамицин (1а) , la(.j - +122 (с-0,3%, вода), 1-N-(н-бутил)-вердамицин (16) , аС +12Г (с-0,3%, вода) , 1-N-(у9-оксиэтил)-вердамицин, 1-N-((у-оксибутил)-вердамицин и I-NT -фенилэтилвердамицин., Масс-спектр 1а, т/е: 528 (М+1), 141, 160, 168, 187, 205, 215, 233, 270, 346, 355, 373, 504, Масс-спектр, 16, т/е: 518 (М+1), 141, 160, 182, 201, 219, 247, 270, 341, 360, 378, 387, 388, 418, 442. Пример 5.К5г гентамицина С в 250 МП воды добавляют 1 н.серную кислоту до рН 5, обрабатывают ацетальдегидом и цианборгидридом натрия и получают l-N-этилгентамицин Cj, Ш +114 (с-0,3%, вода). Масс-спектр, т/е: 506 (М+1), 154, 157, 160, 173, 191, 201,219,286, 317, 329 (W), 347, 350, 360, 375, 230. Используя вместо ацетальдегида формальдегид, н-пропаналь, н-бутаналь, н-октаналь, оксиацетальдегид, 4-оксибутаналь, бензальд гид и фенилацетальдегид получают l-N-метилгентамицин Cj (IB), 1-N-(н-пропил)-гентамиЦин Сг, 1-N-(н-бутил)-гентамицин Су, (н-октил)-гентамицин Cj, 1-N-(й-оксиэтил)-гентамицин Cj(1г), Ulj + 98,0(0-0,3%, вода), l-N-((-оксибутил)-гентамицин Cj, 1-Ы-(фе нилэтил)-гентамицин С(1д), W) +99,4(с-0,3%, вода), и l-N-бензилгентамицин Сг{1е), т.пл. 83-86 Wli, +90 (с-0,3%, вода). Масс-спектр 1в, т/е: 491 ( 416, 384, 364, 361, 346,343,336, 33 318,315,303, 286, 187,177, 160, 159 157. Масс-спектр 1г, т/е: 522 (M+lJ 446, 404, 394, , 373,366,36 348, 345, 333, 286, 231, 217, 207, 189, 160, 157. ИК-спектр (KB), см : 3300 и 1060. Масс-спектр 1д, т/е: 582 (М+1), 506, 464, 454, 451, 436, 433, 426, 408, 405 (W) 393, 295, 286.-277, 267, 249, 160, 157. ИК-спектр (KBiv), см : 330, 1050 1030. Масс-спектр 1е, т/е: 568 {М+1) 440, 437, 412, 394, 379, 281, 263, 253, 235, 160, 157. Если вместо ацетальдегида применяют S- -окси-У-фталимидобутанол, то получают 1-N-{S-oкcи-y-фтaлимидoбyтил)-гeнтaмицин Cj . После обработки этанольным раствором гидразингидрата получают 1-N-(S-y-aминo- -oкcибyтил) -гентамицин Cj, Т.ПЛ.9 98°С; оС +72,4 (с-0,35%, вода) Масс-спектр, т/е: 565 (M+l), 52 516, 490, 437, 434, 410, 397, 278, 250, 232, 160, 157. Пример 6. 875 мг антибиоти растворяют в 40 мл дистиллиров ной воды и добавляют 1 н.серную кис ту до рНлЗ,5, приливают 0,7 мл ацет альдегида, размешивают 10 мин и доб ляют 100 мг цианборгидрида натрия. По окончании реакции (весь антибиотик G-52 прореагировал по данным тех через мин) концентрируют раствор в вакууме при 35-40 С до 10 мл, пропускают через колонну со смолой и лиофилизируют. Остаток, содержащий l-N-этил-антибиотик G-52, хроматографируют на силикагеле, целевые элюаты (по данным тех) концентрируют в вакууме и получают 65 мг остатка, содержащег l-N-этил-антибиотик G-52. Нечеткие фракции предыдущей хрома тографии хроматографируют на силикагеле, элюируя нижней фазой системы хлороформ-метанол-7%-ная гидроокись аммония (1:2:1), и получают еще 35 мг остатка, содержащего l-N-этил-антибиотик С-52.Эти остатки пропуск ют через колонну со смолой, лиофилиз руют и получают 90 мг l-N-этил-антиб отика G-52, ct +122,1 (с-0 , 3% , вода). Масс-спектр, т/е: 490 (М+1) 141, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 270, 313, 317 (W) 331, 332, 341, 350, 359, 360, 378, 390, 414. Аналогично получают следующие соединения:,. l-N-Этилгентамицин В , + 119, (вода) . Масс-спектр, т/е: 380 МЛ 352, 334, 378, 350, 332, 219, 191, 173. l-N-Этил-антибиотик л-20В,, + 112,5 (вода) . Масс-спектр, т/е: 524 (М +1) 154, 160, 173, 175, 190, 201, 219, 304, 317, 332, 333, 350, 360. l-N-Этилмутамицин 2, т.пл. 80-84°С. Масс-спектр, т/е: 459, 384, 329, 316, 311, 301, 283, 185, 175, 160, 142, 127. l-N-Этилмутамицин 6, т.пл. 118122° С (разл.) . Масс-спектр, т/е: 475 (M+l) , 476. Моносахариды (ш/е 160,127) 2-Дезоксистрептамины (т/е 219, 201, 191, 171) Дисахариды (т/е 365, 317, 299, 378, 350, 322) Пример 7. 240 мг 2,3-ди-Ы-трифторацетилгентамицина Cj растворяют в 10 мл смеси вода-метанол (2:1) к добавляют 1 н.серную кислоту до рН :3,5, приливают 0,19 мл ацетальдегида, перемещивсшзт 10 мин, прибавляют 27 мг цианкарбоната натрия и перемешивают 10 мин. Упаривешзт в вакууме, остаток, содержащий 1-Ы-этил-2, З-ди-Ы-трифторацетилгентамицин Cj, растворяют в 50 мл концентрированной гидроокиси аммония и выдерживают 24 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на 12 г силикагеля, элюируя нижней фазой смеси хлороформметанол- 10%-ная гидроокись аммония (2:1:1), Целевые фракции(по данным тех) упаривают в вакууме и получают l-N-этилгентамицин Сг (80 мг). 6-трет-Бутоксикарбонилсизомицин в водном метаноле обрабатывают серной кислотой, затем ацетальдегидом и цианборгидридом натрия, выдерживают 30 мин лри комнатной температуре, упаривают в вакууме и получают 1-Ы-этил-6-М-трет-бутоксикарбонилсизомицин. Растворяют его в трифторуксусной кислоте, выдерживают 10 мин, добавляют избыток безводного метанола, осадок хроматографируют на силикагеле, элюируя нижней фазой смеси хлороформ-метанол10%-ная гидроокись аммония (2:1:1), и получают l-N -этилсизомицин. К 5 г З-Ы-ч-О-карбонилсизомицина в 300 мл дистиллированной воды добавляют 1 н.серную кислоту до рН 2,5, приливают 2 мл37%-ного формальегида и череЗ 10 мин раствор 500 мг ианборгидрида натрия в 5 мл воды. Через 1 ч раствор упаривают в вакууме наполовину, добавляют 1 н. гидроокись натрия до рН 11 и упаривают досуха. Остаток экстрагируют метанолом (Зх хЮОмл) , экстракты разбавляют равным объемом хлороформа, фильтруют, упарив еиот досуха и получают l-N-метил3-Ы-4-0-карбонилсизо№-1Цин. Этот продукт обрабатывают 10%-ной гидроокисью калия в течение 5 ч при ЮОс, охлгшдаю.т, пропускают через колонну со смолой амберлит 1BLC-50 в Н -форме, элюируют 2 н. гидроокисью аммония, элюат концентрируют и лиофилизируют, получая l-N-метилсизомицин. Хроматографируют сырой продукт на 300 г силикагеля и получают l-N-метил сизомицин, оС +153 (с-0,3%, вода Масс-спектр, т/е: 462 (M+l), 127 140, 159, 160, 177, 187, 205,256, 285 303, 318, 331, 336 (Ю 346, 376, 386 К 1 г, водного раствора вердамицина добавляют карбонат натрия до рН 8-9, прикапывают раствор 5 г п-нитрофенил хлоркарбоната в 25 мл диметилфиормамида, перемешивают 3 ч, поддерживая рН 8-9 добавлением большого количества раствора карбоната натрия. Пе ремешивают еще 16 ч при рН 8-9, упаривают в вакууме, остаток несколько раз экстрагируют горячим хлороформом упаривают экстракты и остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя нижней фазой смеси хлороформ -метанол-концентрированная гидроокис аммония (2:1:1). Целевые элюаты (по данным тех) упаривают и получают вердамицин -З, 4-N, 0-оксазолидон, Полученное соединение в воде обрабатывают серной кислотой, формальдегидом и цианборгидридом натрия и получают l-N-метилвердамицин-З, ,0-оксазолидон. 0,2 г 1-Ы метилвердамицин-3 , 4-N,0-оксизолидона растворяют в 10 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия, нагревают 5 ч до кипения с обратным холодильником, нейтрализуют уксусной кислотой и упаривают. Остаток хроматографируют на 10 г силикагеля, элюируя нижней фазой смеси хлороформметанол-15%-ная гидроокись аммония (2:1:1). Пример 8. 5,0 г l-N-этилсизомицина растворяют в 25 мл воды, приливают 1 н. серную кислоту до рН 4,5, при сильном размешивании выливают в 300 мл метанола, перемешивают 10-20 мин и фильтруют. Осадок промывают . метанолом и сушат в вакууме при 60° С, получая сульфат l-N-этилсизомицина. Аналогично получают другие сульфаты . 5,0 l-N-этилвердамицина растворяю в 25 МП воды, подкисляют 2 ,н. соляно кислотой до рН 5, лиофилизируют и блучают гидрохлорид l-N-этилвердамиина. Подобным образом получают другие гидрохлориды. Пример 9. Повторяют пример 1, но 1 н, сернуно. кислоту добавляют до Н 1. Выход 1 Н-этилсизомицина 0,11 г (/-2%) . Прим е р 10. Повторяют приер 1, но к раствору 5 г сизомицина в 250 мл воды не добавляют серной кислоты. рН среды 11. Выход l-N-этилсизомицина 0,13 г (2%). Пример 11. К раствору 5 г сизом-ицина в 200 мл безводного метанола добавляют 1 н.серную кислоту до рН добавляют 2 мл ацетальдегида, размешивают 10 мин, добавляют 0,85 г цианборгидрида натрия и охлаждают до -20°С, перемешивают при в течение 25 мин, переработку смеси и очистку осуществляют, как в примере 1. Выход l-N-этилсизомицина 0,28 г (5%). Пример 12. Повторяют пример б, но реакцию.проводят в среде 10 мл метанола при температуре кипения растворителя. Выход l-N-этилгентамицина Cj 65 мг (32%). Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМРспектроскопии. Формула изобретения 1.Способ получения псевдотрисахаридов общей формулы ; ;NHCH,X гда V/, , W и Ws - водород; V5- гидроксил; Z - радикал формулы радикал формулы , о€ (в 1 N CH2X(в lj.N :CH2Xгентамицине В), гентамицине Bj), СНзКНг О (в (в lrN-CH2,Xгентамицине ), гентамицине Ci СИ, IJH, . „ (в l-NrCH Xr; (в 1 N-CH5.X гентам -1цине Cj) , гентамицине СНзОИ CHjUH Н2 о рн но (в IcN-CH Xr (в -lr:N-CH2X гентамицине ), гентамицине Х. CHj -flHj 0. (в l NrCH2X (в l :N CH5iX сизомицине), вердамицине), СИ, -0. ko«.

(в антибиотике JI-20B),

(в 1 N-CH2,X(в 1-N-CH2X антибиотике G-52), антибиотике

G-418),

или где YJ , Vj , W и Wg имеют вышеуказанные значения;

Z - радикал формулы (в ил ук и (в ан ил ук 25 и У и

(в

(в гентамицине) антибиотике 6640В) , или где Z - радикал формулы

™/

40

он

45

у - радикал формулы

CHjifRa -О

50 rN-CHjХ тобрамицине), где V , , W. , W имеют вьппеанные значения; Z - радикал формулы О - радикал форлтулы iNrCHgX биотике 66-40D), где V , V5 , W и W/f имеют вышеанные значения; Z - радикал формулы - радикал формулы -Л

У - радикал формулы ,

CL

HoV-f

NHj

ИК2

и V и Vf - водород и W и - гидроксил (в Х:гмутамицине ), или 55 V , W , Vg и Wf - водород (в 1 N СН2Х мутамицине 2), или W2 и Wj водород и Vj и Vf - гидроксил (в

г-СН Х-мутамицине 4), или

W , V и Wf - водород и Vj - 50 (в 1 -Ы С%Х :мутамицине 5), или

W2, V и Vs- - водород и W5- гидроксил

(в 1-Ы СНгХ мутамицине 6);

X - водород, алкил, а.пкенил с одной

двойной связью, оксиалкил, аминоалкил, 65 N-алкиламиноалкил, аминооксиаякил, N-алкиламинооксиалкил, причем указанные алифатические радикалы имеют 1-7 атомов углерода и, если они замещены аминогруппой и гидроксилом, то содержат эти заместители у различных атомо углерода, циклоалкил с З-б атомами уг лерода, циклоалкилалкил с 3-6 атомаг4И углерода в цикле и 1-3 атомами углеро да в боковой цепи, причем общее числ атомов углерода не должно превышать 7, фенил,бензил или.толил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где y,Z,V2 , У5 , W , W5 имеют вышеуказанные значения, причем в любом положении, кроме положения 1, соединение можетсодержать аминозащитные группы,выбранные из группы трифторац тила, трет-бутоксикарбонила и карбобензилоксила, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы где X имеет указанные выше для X значения, однако любая аминогруппа защищена ацетилом или фталилом, в присутствии восстановителя-диалкиламиноборана, цианборгидрида тетра-. алкиламмония, цианборгидрида или боргидрида щелочного металла, в среде инертного растворителя при рН 1-11 и при температуре от до температуры кипения растворителя с последующим удалением содержащихся в молекуле защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2.Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс проводят при рН 2-5, 3.Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят при рН 2,5-3,5. 4.Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что процесс проводят при комнатной температуре. 5,Способ по пп.1-4, о т л и ч а ющ и и с я тем, что используют соединение формулы II с незамещенными группами. 6. Способ по пп.1-5, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы II используют сизомицин, а в качестве соединения формулы III-ацетальдегид, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3780018, кл. С 07 Н 3/06, 1973.