4-Бромфенилгидразиды алифатическихКАРбОНОВыХ КиСлОТ,ОблАдАющиЕ фуНги-цидНОй АКТиВНОСТью Советский патент 1981 года по МПК C07C109/87 A01N37/00 

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, конкретно к4-бромфекилгидра зйдам алифатических карбоиовых кисло- тах общей формулы HCOKHNH где R - , , , изо-С4Н9. Указанные соединения обладают выра женным фунгициднымдействием (противо грибковой активностью) при умеренной токсичности для теплокровных животных и могут быть использованы в медицине. Предлагаемые соединения и их биологическая активность в литературе не описаны. Известны замещенные фенилгидразиды алифатических карбоновых кислот, содержащие в фенилгидразинном фрагменте алкильные группы, один, два или три атома хлора, среди которых обнаружены соединения, обладающие фунгкцидными свойствами Г1. Известен также 4-бромфенилгидразид уксусной кислоты, который получают нагреванием 4-бромфенилгидразина с уксусной кислотой. Биологическая активность 4-бромфекилгидразида уксусной кислоты в литературе не описана. Известно лишь, что он был предложен в качестве ускорителя затвердевания полимерных смесей Г2. Цель изобретения - синтез новых соединений с большей величиной фунгицидного действия, которые можно использовать в качестве лекарственных средств, а также расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанные свойства определяются .. новой химической структурой 4-бромфенилгидразидов алифатических карбоновых кислот, которая вьфажается следующей общей формулой: где Rr , CjHy, , изо-С Нд. 368 4-Бром-фенилгидразиды карбоновых кислот получают взаимодействием 4-бромфенилгидразина с алифатическими карбоновыми кислотами при нагревании: R-COOH+H2NNHC H4-Br-4 RCONHNH Н4.ВГ-4. j Пример, 4-Бромфенилгидразид пропионовой кислоты (регистрационный номер 1688678). Растворяют 9,3 г (0,05 г/моль) 4-бромфенилгидразина в 13-15 мл пропионовой кислоты и раствор кипятят 1,52 ч. Затем охлаждают, вьтавпшй осадок отфильтровывают, промывают эфиром и после перекристаллизации из этанола получают 8,5-9,0 г (70-75%) белых кристаллов 4-бромфенилгидразина пропионовой кислоты с т.пл. . УФ-спектр в этаноле Mav;c(lgE) 246 (4,22), 298 (3,22). ИК-спектр в вазелине, 3293, 3264 (NH) , 1643 (СО) 1592 (An). Найдено, %: С 44, 29,Н 4,68, ВгЗЗ, 14 N 11,73. C9H,,BrN,20. Вычислено, %: С 44,44; Н 4,52; Вг 32,92; N 11,52. П р и м е р 2, 4-Бромфенилгидразид масляной кислоты (per. № 1688778). Растворяют 9,3 г (0,05 г/моль)4-бромфенилгидразина в 13-15 мл масляной кислоты и раствор кипятят 1-1,5 ч Затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и пос ле перекристаллизации из этанола получают 7,6-8,0 г (60-66%) светложелтых кристаллов 4-бромфенилгидразида масляной кислоты с т.пл, 129-130с УФ-спектр вэтаноле, X (IgE): 246 (,26), 295 (3,20). ИК-спектр в вг 1зепине, 3288, 3212, 3182, 3134 (NH) 1663, 1641 (СО, 1600 (Аг).(Пр сутствуют 2 поворотных конформера). Найдено, %: С 46,81; Н 5,17} Вг,31,27, N.10,60. IfbBr-HNOi. Вычислено, %: С 46,69; Н 5,05; ВГ 31,12; N 10,89. П р и м е р 3. 4-Бромфенилгидразид валериановой кислоты (регЧ № 1688978). Растворяют 9,3 г (0,05 г/мбль)4-бромфенилгидразина в 13-15 мл валери ановой кислоты и раствор кипятят 1,52 ч. Затем охлажадют, вьтавший осадокjj отфильтровывают, промывают эфиром и после перекристаллизации из этанола получают 6,5--7,0 г (50-55%) 4-бромфенил1идразнда валериановой кислоты 4 т.пл. 119-121°С. УФ-спектр в этаиоеД ) 247 (4,23), 298 (3,18), К-спектр в вазелине, 3290, 3222, 190, 3150 (NH), 1666, 1641 (со). 602 (АГ) (присутствуют 2 поворотных онформера, что обусловлено затормоенностью вращения по амидной связи). Найдено, %: С 48,31; Н 5,49; г 29,14; N 10,48. . Вычислено, %: С 48,70; Н 5,53; г 29,52;.N10,33. Пример 4.4-Бромфенилгидразид зо-валериановой кислоты (per. 1688878). Регистрационные номера присвоены ИИ по биологическим испытаниям химиеских соединений. Растворяют 9,3 г (0,05 г/моль) 4-бромфенилгидразина в 15-17 мл изовалериановой кислоты и раствор кипятят 1,5-2 ч. Затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промьшают эфиром и после перекристаллизации из этанола получают 6,2-6,5 (47-50%) 4-бромфенилгидразина изо-валериановой кислоты с т. пл. 148-149 0. УФ-спектр в этаноле, iMcttc (1g&): 245 (4, 23) , 296 (3,16), ИК-спектр в вазелине, 3307 (NH), 1647 (со), 1594 (Аг). Найдено, %: С 48,53; Н 5,62; Вг 29,66; N 10,72. . Вычислено, %: С 48,70; Н 5,53; Вг 29,52; N 10,33. Фунгицидную активность 4-бромфенил ..„-..-...... .„.... идразидов алифатических карбоновых кислот излучают по отношению к гриТГТЛ-/- TTiTn Т-ГО ГГЧТТТ атлгг П -л j- rptr - rnrttrtJm If nrMJ-. бам дерматофитам: Trichophyton rubrum, Trichoplyton gypseum, Microsporum lanosum и представителю сапрофитов - Alternaria sp. Культуры грибов засевают на твердую среду Сабуро или Чапека (в случае сапрофитов), содержащую возрастающие дозы исследуемого соединения. Через 14 дней (в случае дерматофитов) и через 10 дней (в случае сапрофитов) посевной материал из пробирок, в которых не отмечено роста, пересевают на чистую твердую среду Сабуро или Чапека. Критерием противогрибковой активности считают отсутствие роста гриба в течение 30 дней при пышном росте в контроле L3J .

Токсичность соединений определяют на бельи мьшах при пероральном введении ацетоново-масляньгх растворов с вычислением методу Литчфилда и Уилкоксона .

В таблице приведены результаты исследования фунгицидной, активности и токсичности й-бромфенилгидраэй- дов алифатических . карбоновых кислот.

СН СН CONHNH-/ %-B Тг. rubrum

CH5CH2CH2(10SHNH-f BrTr. rubrum0,01

CH,CHjCH,jCH,COr(HMH ; )CH6H2C03iHKH-C VBr Tr. rubrum

Эталонный фунгицид Хлорацетофос 5

Как видно из таблицы, предлагаемые соединения обладают выраженными фунгицидными свойствами, прекращая рост грибов в концентрации 0,005-0,01%, Тг. gypseum 0,01 М. lanosum Alternariasp. 0,007

Тг. gypseum0,01

50000

500

М. lanosum0,01

Alternaria sp.0,005

100000

55000

0,01

0,01

78571

550 0,007

0,005

110000 Tr. gypseum M. lanosum Alternaria sp.

3500

0,2 3500

700 0,2 3500 0,2

Индекс избирательности 4-бромфеннлгидразидов алифатических карбоновых кислот к патогенным грибам находится в пределах 45000-120000. 45000 64286 60000 0,01 0,01 85714 0,007 120000 0,005 768630 .Предлагаемые А-бромфенилгидразиды ал1 атических карбсиовых кислот являются новыми соединениями, обладакмцими выраженной фунгицидной активностью с большим индексом избирательности 5 противогрибкового действия и по данному показателю намного превосходят иэвестньй фун шшдный -препарат Хлорацетофос , который нашей применение в клинической практике, Формула изобретения А-бромфенилгидразиды алифатических карбоновых кислот общей фоомулы О -Bf-15 где R - СлНс-, П,Л{,, С.Нд, изо-С Нд, обладающие фумгициДной активностью. 8 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Голландии № 145435, кл. А 01 N 9/20, опублик, 1975. Заявка ФРГ № 2622875, кл, С 09 J 3/14, опублик, 1976, 3, Першин Г. Н, Методы экспериментальной химиотерапии, М,, 1971, с 318 Беленький М, Л, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. 5, Авторское свидетельство СССР 280768, кл, А 61 В 17/00, 1969.