Способ получения сиднонилинов Советский патент 1979 года по МПК C07C131/00 

Изобретение относится к новому способу получения N-замещенных производных СИДНОНИМИНОВ, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и находят применение в медицине в качестве лекарственных препаратов, Известен лишь один способ получе ния солей СИДНОНИМИНОВ действием кислот на Ы-нитрозопроизводйые нитр лов N-замещенных оС-аминокислот 1 , Основания СИДНОНИМИНОВ крайне не устойчивы, в свободном виде их выде лить до сих пор не удалось, так к.ак при действии на соли сиднониминов щелочных реагентов сиднониминовый цикл быстро раскрывается, N-Экзозамещенные сиднонимины получают, исходя из солей сиднонимино действием ацилирующих агентов при охлаждении в присутствии основания для связывания солеобразующей кисло ты в среде растворителя или разбави теля, такогс как вода, спирт, эфир, тетрагидрофуран 3, Таким путем, действием кислот на N-нитрозопроизводные N-замещенных аминоацетонитрилов получены все известные соли и из них N-экзопроизводные сиднониминов, Однако при действии кислот на N-нитрозопроизводные N-замещенных аминоадетонитрилов часто протекает побочна реакция денитрозирования, что значительно снижает выход соли сиднонимина, Препаративную циклизацию N-нитрозопроизводных N-замещенных аминоацетонитрилов проводят, как правило, под действием безводных растворов хлористого водорода в эфире или спирте, что.усложняет технологию процесса . Так как соли сиднониминов растворимы лишь в воде и ограниченно растворимы в спиртах, при аци.7Отровании в указанных растворителях в присутствии оснований ацилирующий агент реагирует с растворителем, и поэтому ацилирующий агент берут в значительном избытке, а целевой продукт оказывается загрязненным продуктами побочных реакций; с некоторыми особо реакционноспособны1.вд ацилирующими агентами реакцию провести вообще не удается. Под действием щелочного реагента происходит побочное раз и ыкание сиднониминового цикла в солях, что снижает выход целевого продукта. По известному способу выход целевого продукта обычно не превышает 50%, в частности выход N-фенилкарбамоил-3- (р| фенилизопропил) -сиднонимина сЪставляет 41%, Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается за счет того, что N-нитрозопроизводные Ы-замещенных аминоацетонитрилов непосредственно подвергают взаимодейст вию с ацилирующим агентом в среде органического растворителя в присут ствии третичного амина, например три этиламина, взятого в количестве 18 молей на 1 моль исходного соедк: е НИН, предпочтительно 1 моль на 1 мол исходного соединения. В качестве ацилирующего агента можно использовать ангидриды, хлорангидриды кислот, изоцианаты и т.д. а в качестве органического раствори теля толуол, бензол, хлорбензол, ни робензол, дихлорэтан, предпочтитель но бензол, толуол, дихлорэтан, особенно бензол и толуол, так как целе вой продукт, в отличие от исходных веществ, очень плохо растворим в ни и выпадает в осадок в чистом ВИДР., что облегчает выделение целевого пр дукта ., В зависимости от активности ацилирующего агента процесс проводят при нагревании или без нагревания. в результате реакции, проходящей с высокой скоростью и однозначно, целевые продукты получают с высоким выходом (до 98%). Выделение целевых продуктов проводят известными дриемами. Кроме того, N-нитрозопроизводные N-замещенных аминоацетонитрилов мож но испол1 овать не только в чистом виде; после нитрозирования N-замёщенного аминоацетонитоила образойав шееся N-нитрозопроизвэдное извлекаю подходящим-растворителем и непосред ственно в этом же растворителе проводят взаимодействие с ацилирующим агентом Пример 1. Раствор 1,5 г ,Ы-витррзо-1-адамантиламин.о) -ацетонитрила в 15 мл сухого бензола обра батывают 0,84 мл фенилизоцианатаи 1/02 мл триэтиламина, нагревают до 5., ввдерживают 3ч при этой температуре и отфильтровывают осадок. Выход N-фенилкарбамоил-З-(1 -адамантил)-сиднонимина 2,2 г (95%) т.пл. 194-195с (разл) . Найдено,%: С 67,16; Н 6,50; N 16,10, С„ Вычислено,%: С 67,60; Н 6,56; N 16,60.. Пример 2.К раствору 5 г N-нитрозо- (li-фенилизопропиламино) -ацетонитрила в 70 мл сухого бензола прибавляют 6,7 мл триэтиламина и 5,95 мл уксусного ангидрида, выдерживают 3 ч при , упаривают досуха, остаток растирают с эфиром и получают 5,3 г (83,5%) N-ацетил-З-(р|-фенилизопропил) -сиднонимина, т.пл. 98-99 0. Найдено,: С 63,46; Н 6,18; N 17,04. ,,,N О,. Вычислено,%: С 63,60; Н 6,16; N 17,12. Пример 3. Раствор 10 г N-нитрозо-(р-фенилизопропиламино)-ацетонитрила в 200 мл сухого бензола обрабатывают 6,5 мл фенилизоцианата и 6,9 мл триэтиламина. Перемешивают 3 ч при 50с, отфильтровывают осадок N-фенилкарбамОил-3-(р-фенилизопропил)-сиднонимина. Выход 15,3 г (98%); т.пл. 132133 С (разл.). Аяалогичным образом, используя вместо триэтиламина 25 мл диметилбензиламина или 30 мл Ы-метилморфолина, получают N-фенилкарбамоил-З-( -фенилизопропил)-сиднонимин практически с количественным выходом. Пример 4. Раствор 1 г N-нитрозо-Ы-фениламинофенилацетонитрила в 10 мл сухого бензола 1,15 мл трийтиламина и 0,49 мл хлористого бензоила перемешивают 3 ч при 50°С, упаривают досуха, остаток обрабатывают сухим эфиром. Выход N-бензоил-З,4-дифенилсиднонимина 0,87 г (60%); т.пл. 185-187°С (разл.) ... . Найдено,%: С 73,75; Н 4,46; N 11,73. . Вычислено,%: С 73,90; Н 4,44; N 12,31, Пример 5. 14,9 г ацетонциангидрина в 13,8 мл 35,7%-ного формалина и 1,6 мл 19%-ного водного ; раствора карбоната калия перемешивают 4 ч при 20С (рН 8-9), добавляют по каплям (в течение 45 мин) 25,8 г 93,4%-ного р-фенилизопропиламина, нагревают, выдерживают 2 ч при и охлаждают до 20°С. . Добавляют 85 мл толуола, перемешивают и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют 15 мл толуола. Толуольные слои (содержат 24,7 г или 89% 3-фенилизопропиламиноацетонитрила) подкисляют 4%-ной со- . ляной кислотой при до рН 2-3, после выдержки обрабатывают раствором 13 г нитрита натрия в 17 мл воды при 3-5°С и рН 2-3 в течение 1,5 ч.. Перемешивают 2 ч, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют 2 X 15 мл толуола, объединенные органические слои сушат безводным сульфатом нэтрия, обрабатывают 0,7 г

активированного угля, фильтруют и промывают 3 X 20 мл толуола, к суммарному сухому экстракту нитроэопроизводного добавляют 20,5 г 98%-ного фенилизоцйаната и 16,9 г триэтиламина, ьыдерживают 3 ч при 50°С, охлгсждают, отфильтровывают осадок, промывают толуолом, сушат и получают 39,4 г (77,2%)N-фенилкарбамоил-З-(р-фенилизопропил)-сиднонимина. Выход дан в расчете на р-фенилиэопропиламин. После перекристаллизации из изопропилового спирта выход 69,4%; т.пл. 134-135 с (разл.).

Прим,ер б, К раствору 10 г Ы-нитрозо-Ы-(р-фенилизопропил)-аминоацетонитрила в 200 мл сухого дихлорэтана добавляют 6,5 мл фенилизоциаиата и 6,9 мл сухого триэтиламина, выдерживают 6 ч при . После обработки известными способами (упаривание досуха в вакууме, кристаллизация остатка из изопропанола) получают N-фенилкарбамоил-З- (| -фенилизопропил)-сиднонимин почти с количественным выходом.

Формула изобретения

1. Способ получения сиднониминов из N-нитрозопроизводных W-замещенных

аминоацетонитрглов с п{5именением реакции ацилирования, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повьшения выхода целевого продукта, N-нитрозопроизводные К-замещенных аминоацетонитрилов непосредственно подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом в среде органического растворителя в присутствии третичного амИна.

2.Способ по п. 1, отличаюOщийся тем, что в качестве органического растворителя используют бензол, толуол или дихлорэтан.

3.Способ поп, 1, отличающийся тем, что в качестве треsтичного амина используют триэтиламин в количестве 1-8 молей на 1 моль .исходного продукта, предпочтительно

1 моль на 1 моль исходного продукта.

0

Источники информсщии, принятые во вниманиепри экспертизе

. 1. Авторское свидетельство СССР № 437762, кл. С 07 D 41/00, опублик. 17.02.65..

5

2.Яшунский В.Г...и др. Синтез 3-алкилсиднониминов, Журнал.ВХО им. Менделеева, 8, № 5, 583, 1963.

3.Патент Англии № 962293,

кл. С 2 С, опублик. 01.07.64.(прото0тип) .