в водномтрвг-бутаноле образуется неустойчивый альдегид II - исходное вещество в синтезе простагландинов и их аналогов. Обдай выход соединени.я II из исходного соединения III состав ляет около 2%. Y(R(i02H) VI ((iHj) ОН он yiir Соединение .II образуется в виде смеси двух изомеров при С -атоме (что обозначается волнистой линией), рледрвательно, этот метод является недостаточно стерёоселёктивным. К числу других недостатков относятся значительная продолжительность (окодЬ двух недель) окислите льрого процесса, использование дефицитннк и ядовитых веществ (например, Oj о) и необходимбсть хроматографического разделения малостойких, .продуктов .реакции.... ; Соединение л было: п;олуч:ено превращением 6-метокси-З-индаиола в трифенил-6-метокси-З-ИнданйлфосфоНййбромиди реакцией последнего с метрл-б-форш тептайоатом в диметилсудьфоксиде с пО следующейизомериз ией (в среде трифтОруксусной кислоты),гидроксилиррванием (Os пириди,не)и перегруйпировкой (действием паратолуолсульфокйслр:ты в бензоле) .Кетон X затем превраиен в соединение х1 путем слёдующего ряда реакций: ацетилирЬвания (в Дйэтйлентликоле. в прОсутствйи паратолуолсульфокйслоты) , омылейия щёлочью в метаноле, В;0сстано1вления (литий в жидком аммиаке) и гидролиза (5р%-ной уксусйой кислотой в Т:ГФ при 10°С) . После метилиров ания (действие , CHaJ и ге саметилфосфорамида в ТГФ) соединение за было восстановлено (действие ZiAftlOBu- в. ТГФ при ), деацетилировано (действие HclQ в ТГФ), изомеризовано (метилатс натрия в метанЬле) до кетона и восстановлено палладием. После хроматографирования полученного таким путем продукта pis акции на силикагел1е был вьщелен мё тиЛовый эфир «4глг-6-оксй-7-и етил-2-оксо-3-гидриндангёптаноат. Меэйлированием последнего в пиридине и послелу{о щей реакцией элиминирования (в диметилсульфоксиде при 7 ч) бвио получено соединение XII (очгищено хроматографированием на силикагеле). Окислением соединения XII (совместное ействие КМпО. и NaJO.) с последующей пимеризацией (действие метилата нария в метаноле) была получена секоислота XIII, которая затем превращена в ее бен зиловый эфир и окислена (действие надтрифторуксусной кислоты в хлористом метилене в присутствии NaHPO) до соединения XIV, а из него получено необходимое соединение IX - исходное вещество в синтезо.- проста-гландинов(Сн йОнЙГз.R (а(снг),(;о2й1,) ж Н (ЮгН «i Н Xj,,, ,v(CH)j(02H {(JHzls JOzCKj Однако этот способ имеет сущёственНйё ;йёд6стат и,, во-первых, исходное соединение ШлЬдЬступно, так как синтез его многостадиен (свьвие 10 ста-. дий) и -требует исНользов.ания дефицитных реагентов - , CFg СО,Н, CH-jN Pd/C и . во-вторых, переход от X и IX многостадиен, причем на из стадий требуетСй ропрлнительная очистка продуктов реакции. Всё это в знаадтёльной степени затрудняет получение соедиНе-ния IX и ведет к с.нижёнии вБ1ХОДа; . . Целью изобрётеНйя является новый циклопентанОвый предшественник простаглаНдинов и иx аналогов с необходимой стё|)еохимией заместителей, а также разраббтка простого и удобного для практического осуществления способа синтеза указанного соединения на основе доступньк полициклических соединений и нетокричных химических реатейто.. В соответствии с иэоб;ретенйем новый циклопентановый предшественник, а именно 2-метил 2- (3-карбоксипропил) -3- (1,4,5-тримет:йл-2,3-эпоксигексил) -циклопентанол-1 имеет структурную формулу I. . Способ получения соединения Г состоит в том, что эргокальцийферол (витамин Djj) или фотосмолу последовательно обрабатывают .2-5-кратНым по весу избытком перманганата калия в инертном растворителе в кислой ереде и метахлорнадбензойной кислртрй с последующим гидролизом полученного
при этом продукта. Гидролиз желательно вести в щелочной среде.
Н
L О
ОН
l.RCOjR И S ЙНз 2НО-И О
в качестве промежуточного соедиrfeHHH образуется производное г4г г-гидринданового ряда (дано в квадратных скобках), аналогичное соединению 5С, Разрыв шестичленногб кольца в нем приводит к обра;эованию соединения I без нарушения стереохимии заместите.лей. .
Окисление проводят при комнатной температуре в, течение 30-60 мин при перемешивании раствора эргокальциферола (в растворителе, инертном по отношению к окислителю, предпочтительно в бензоле) сначала избытком перман ганата калия в кислой среде, а затем полученный нейтральный продукт подвергают действию надкислоты. Последующий гидролиз позволяет получить целевой продукт I с выходом около 6%
В качестве исходного веществаможно использовать как химически ч:йстьзй эргокальциферол, так и полупродукт его производства - фотосмолу (смесь / продуктов фотолиза эргостерина) без существенного изменения выхода.
Прим е ,р 1. К раствору 12 г heрманганата калия в 800 мя води при интенсивном перемешивании добавлдат раствор 4,00 г эргокальциферола в .600 мл бен дол а и 100 мл 7%-ноЙ воД ной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают йри комнатной температуре 45 мин, а затей фильтруют. Осадок на фильтре промывают эфиром (2.x X 100 мл) , эфирнвлй раствор объединяют с маточным раствором. Органический слой отделяют / прол/швают сначала водой (400 мл.), а затем 5%-ным водньлм рартвором щелочи (2 х 100 мл) иснова водой до нейтральной среды. После сушьси над безводным сульфатом натрия растворитель отгоняют, в остатке получают 3,01 г светло-желтого мё.сла (нейтральный продукт А),
К продукту А, растворенному в 5 мл хлористого метилена, добавляют раствор 2,0 г Метахлорбензойно й кислоты в 20 мл хлористого метилеНа и перемеамвают при комнатной температуре ,40 мин, затем часть растворителя (около 1/2 объема) отгоняют и фильтруют. После обработки осадка и маточного раствора, как описано вьяяе (при этом используют уменьшенные в 10 раз количества :эфира, воды-и раствора щело nj), получают в остатке 0,315 г светло-желтого масла (нейтральный продукт Б).. .
К продукту Б добавляют 35 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси
5 калия и смесь нагревают при 90°С .10 мин. После охлаждения до комнатной температуры промы.ают эфиром (3 х X 30 мл), а затем подкидляю т соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Этот
0 эфирный экстракт; промывают .водой до нейтральной среды и после осушки отгоня от растворитель. В остатке получают бе:сцветное вязкое масло, идентифицированное как 2-метил-2-(3-кapб5oкcипpoпил)-3- (1,4,5-тримётил-2,3-эпоксигексил)-циклопентанрл-,Выход 6,1% (от теоретического).
Молекулярный вес 326 - по данным, масс-спектрометрического анализа (вы0числено для 326),
П Р и м е р 2. Из 4,00 г фотосмрлы путем окисления перманганатом калия по вышеописанной методике (при- Мёр 1) получают 1,17 г продукта А,
5 после окисления которого в растворе Хлористого метилена 0,6 г метахлорнадбензойной кислоты в течение 1 ч получ;ают О,,176 г продукта В. При гидролизё последнего 5%-ньм водным раствором ц;елочи образуется 0,079 г .
0 необходимого предшественника (I), йдёйтичного полученному из эргокальциферола. Выход 4 ,0% (от теоретического).
Из приведенных примеров видно, что
5 предлагаемый способ получения циклопентановогб предшественника простагландинрй с определенной стереохимией заместителей обладает рядом преимуществ по сравнению с известными
0 способами. СиНтез не требует больших затрат времени и среДстз, прост в осуществлении, предполагает использование доступного сырья и химических реагентов.
5
Формула изобретения
1, 2-Метил-2-(3-карбоксипропил)-3-(1,4,5-триметил-2,3-эпоксигексил)-циклопентан ол-1 формулы
0
т (iHj
ЧАЧ,,.--.. :--:-- AsJ-.г::: Ai т:гv:J iv-S;v;:....- .. - ...г-.- --i ib iieii fc - A --;-.-. .--. -.-.-...-.-..j-.-...-, - . ,,.. :,-,..-. , - - ... ----- ----76914458
как промежуточное соединение для сии-инертном растворителе в кислой среде
. теза простагландинов или их аналогов.и метахлорнадбенэойной кислотой с по2. Способ получения соединения последующим гидролизом полученного при
п. 1,3 а к л ю ч а ю щ и и с я в том,чтоэтом продукта.
эргокальциЗ:ерол или Фотосмолу последо-3. Способ по п. 2, о т л и ч а вательно обЬабатывают 2-5-кратным по сю щ и и с я тем, что гидролиз ведут
весу избытком перманганата калия вв щелочной среде.
