Изобретение относится к области получения новых производных простаноиновой кислоты или ее эфиров, а также солей, обладающих свойствами нростагландинов, которые могут найти применение в фармакологии.
Известные способы получения естественных простагландинов из семенной жидкости или мышечной ткани не позволяет получить их в достаточном количестве, что делает способ неэкономичным, дорогостоящим.
С целью получения новых соединений, имеющих строение и конфигурацию естественных простагландинов, но проявляющих улучшенную стойкость или увеличенную продолжительность действия по сравнению с естественными простагландинами, предложен новый способ получения производных простаноиновой кислоты или ее эфиров и солей соответствующих формуле I
ОVCH4-COOB
/N.-X-X
-,чу№и-сн,
он
где R - водород или ннзщий алкил; п - целое число 2-4; т - целое число 3-5.
В формуле I прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает заместителей в альфа-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца.
Толстые сплошные линии связи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в бета-конфигурадии, т. е. над плоскостью циклопентанового кольца.
Предлагае.мый способ заключается в том,
что алкиловый эфир 3-алкенилциклопентанон2-карбоновой кислоты общей формулы II
В-ОоС
О
(сн,и-снз
II
где R - низший алкил;
т - целое число 3-5;
подвергают конденсации с алкиловым эфиром галоидалкеновой кислоты общей формулы
X-СНг-СН СН- (CHs) „-СОаКь где X - атом хлора или брома; RI - низший алкил;
п - целое число 2-4;
предпочтительно в безводном органическом растворителе, например бензоле, в присутствии алкоголята щелочного металла, например метилата натрия.
Для лучшего проведения процесса конденсации можно действовать на соединение формулы II энолатом щелочного металла.
Эта реакция может быть проведена в один прием, т. е. прямой смесью трех реагентов или в два приема, сначала образованием энолата действием щелочного алкоголята на алкиловый эфир формулы II с последующим взаимодействием последнего с эфиром галоидалкеновой кислоты.
Полученный после конденсации алкиловый эфир карбалкоксипростадиеновой кислоты последовательно обрабатывают алкоголятом щелочного металла, омыляют при температуре ниже 50°С в присутствии гидроокиси щелочного металла, нагревают при температуре 50- 120°С, предпочтительно в безводном органическом растворителе, полученную при этом простадиеновую кислоту подвергают гидролизу в кислой среде в органическом растворителе. В качестве кислотного средства применяют щавелевую кислоту.
Полученную нростаноиновую кислоту в результате гидролиза простадиеновой можно перевести в известных условиях в эфир действием на нее спиртом в присутствии серной или паратолуолсульфокислоты, или обработкой диазолканом в среде органического растворителя, например хлористого метилена.
Желаемые соли простаноиновой кислоты можно получить по известному способу с использованием неорганического или органического основания.
Соединения общей формулы I и все промежуточные соединения, полученные согласно предложенному способу, могут быть представлены формулой
( СОгВ
ОБ.
где R - атом водорода или низший алкил;
RI - атом водорода, низшая карбалкокси группа;
Rs - атом водорода, карбокси или карбалкокси группа;
Rs -атом водорода или а-тетрагидропираНИЛ радикал;
т - целое число 3-5; я - целое число 2-4;
если RI - низшая карбалкокси группа, то R2 - атом водорода; Rs - а-тетрагидропиранил радикал; в случае если R2 - низшая карбалкокси группа;
R - низший алкил; RI - атом водорода; Rs - сс-тетрагидропиранил радикал;
когда Rs - карбокси группа;
RI I оба представляют атомы водороR2 1 да;
Rs - а-тетрагидропиранил радикал.
Пример 1. Приготовление метилового эфира 15а-гидрокси-9-оксо-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты. Стадия А. Этиловый эфир 15а-(а-тетрагидропиранилокси) - 9-оксо-8-карбэтокси-5-чыс13-транс-простадиеновой кислоты. К раствору 3,3 г этилового эфира 3-(3а-тетрагидропиранилокси - транс- Г-октенил)-циклопентанон-2карбоновой кислоты в 15 см 3-бензола, прибавляют 1,165 г трибутилата калия в атмосфере азота и перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре; прибавляют тогда раствор 2,76 г этилового эфира 7-бром-5-гептсновой кислоты в 5 см бензола и оставляют
реакционную смесь на 24 час при комнатной температуре; выливают смесь в ледяной водный раствор первичного кислого фосфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом и промывают водой органический слой до нейтральности промывных вод; затем снова экстрагируют промывные воды хлористым метиленом, сушат объединенные органические слон на сернокислом магние и выпаривают досуха; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (80 : 20) и получают 3,9 г этилового эфира 15:а-(а-тетрагидропиранилокси) -9-оксо - 8 - карботокси-5-г{«с-13-транспростадиеновой кислоты в виде бесцветной
жидкости; растворимой в органических растворителях и нерастворимой в воде.
Найдено, %: С 68,9; Н 9,2. Мол. вес 520.
СзоН4807.
Вычислено, %: С 69,23; Н 9,23.
Стадия Б. Этиловый эфир 15а-(а-тетрагидропиранилокси) - 10 - карбэтокси - 9 - оксо5-цмс-13-г/ анс-простадиеновой кислоты.
Смешивают 2,8 г этилового эфира 15а-(атетрагидрониранилокси)-9 - оксо-8-карбэтокси5-чис-13-гранс-простадиеновой кислоты и 5,6 см спиртового раствора 1,02 н. этилата натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 7 час; охлаждают, прибавляют 20 см толуола, отгоняют спирт азеотропно до
того, как температура достигнет 110°С; затем сильно охлаждают реакционную смесь, выливают ее в водный раствор первичного кислого фосфата натрия, при перемешивании, экстрагируют эфиром, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением; остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (90 : 10), содержащей 1% триэтиламина; получают 2,3 г этилового эфира 15а-(а-тетрагидропиранилокси)10-карбэтокси-9-оксо-5-г{ыс-13-транс-простадиеновой кислоты в виде бесцветной жидкости, растворимой в органических растворителях,
нерастворимой в воде.
