Способ получения гипоксантина Советский патент 1979 года по МПК C07D473/30 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИПОКСАНТйНА

1

Изобретение относится к способу -получения гипоксантина, примёняемогр в качестве исходного сырья для синтеза регуляторов роста растений, противоопухолевых и противовирусных средств.

Известен способ получения гипоксантина дезаминированием аденина в разбавленной кислоте нитритом ка.лия с последующим насыщением реакционной смеси аммиаком; целевой продукт внделяют многократной перекристаллизацией 1...

Наиболее близким по технической сущности является способ получения гипоксантина взаимодействием аденина и азотистого ангидрида в среде воды при температуре 35-37 С в присутствии катализатора - ионов двухвалентной меди 2.

Целевой продукт по известному способу рекомендуется вьщелять с помощью ионообменных смол, которые используются для сорбции анионов азотной кислоты, или путем Нейтрализации реакциOHiioro раствора. При этом гипоксантинёыпадает вместе с осадком соли или гидроокиси меди. Для очистки загрязненного продукта требуется многократная кристаллизация, что приводит к уменьшению выхода чистого продукта 3

Недостатком известного способа является сложность выделения чистого гипоксантина. Использование ионообменных смол ..малопроизводительно вследствие необходимости -трудоемких и продолз ительных стадий подготовки ионообменных смол, сорбции и упаривания раствора.

Целью изобретения является увеличение выхода и упрощение технологии процесса вьщеления целевого, продукта.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения гипоксантина взаимодействием аденина и азотистого ангидрида в среде смеси воды с диметилформамидом при их объемном соотношении, равном от 1:5 дО 1:20, с последующим добавлением в реакционную среду алифатического спирта или ацетона, выделением гипоксантина в виде нитрата и йейтрализацией последнего.

Отличие предложенного способа состоит в том, что процесс проводят в среде смеси воды с диметилформамидом при их объемном соотношении, равном от 1:5 до 1:20, с последующим добавлением в реакционную среду алифатического спирта или ацетона, вьщелеНи ем гипоксантина в виде нитрата и ней трализацией последнего. Использование смеси воды и диметилформамида обеспечивает полное замвдение аминогруппы на оксигруппу. Диметилформамид способствует раствоЬению азотистого ангидрида и последо вательно частичному образованию иона нитрозония (N0) и ацидиевого иона азотистой кислоты (), которые, так же как и .нитрозилнитрит, являются переносчиками нитрозогруппы, необходимой для дезаминирования адениria. В П1)исутствии диметилформамида н протекают побочные реакции, о чем свидетельствует 100%-ный выход чисто го продукта. Соотношение воды и диметилформами да в пределах от 1:5 до 1:20 обуслов лено тем, что в среде диметилформами да образуется гипоксантин азотнокислый, который полнос.т.ью. выпадает из реакционной смеси при прибавлении ор ганических растворителей - спирта ил ацетона. При увеличении количества воды скорость синтеза не меняется, а количественное вьделение продукта осложняется ввиду частичного гидролиза нитрата гипоксантина. При прове дении реакции в более чем двадцатикратном избытке диметилформамида по отношению к воде, уменьшается не тол ко растворимость целевого продукта, но и скорость синтеза. Использование в качестве среды дезаминирования смеси воды с диметил формамидом значительно упрощает процесс вьщеления продукта. Пример 1. .Через реакционную смесь, содержащую 3 г аденинй, 15 мл диметилформамида и 3 мл воды, при пе ремешивании при комнатной температуре в течению 7 ч пропускают азотистый ангидрид. При перемешивании добавляют 20 мл ацетона. Осадок фильтруют, промывают 50 мл диэтиловогр эф ра и сушат. Выпавшую азотнЬкисл ю соль гипоксантина (4,5 г) при кипячений растворяют в 60 мл дистиллированной воды. Раствор нейтрализуют 1,7 мл концентрированного раствора амгдаачной воды до рН 7,5, охлаждают, фильтруют осадок, промывают 20 мл во ды; и сушат. Получают 3 г гипоксантина (100% от теоретического, считая на исходный аденин). Найдено, %: С 44,21; Н 2,90 N 41,22. Вычислено, %: С 44,11; Н 2,97; N 41,16. Продукт хроматографически чистый R 0,18, система Н-бутиловый спир насьяденный аммиаком, стандарт R 0,18. Тонкослойная хроматография на силуфоле R-UV 25i. Содержание основного вещества 100%. Определение проводилось методом алкалиметрического потенциометрического титрования. Пример 2. Через реакционную смесь, содержащую 3 г аденина, 10 мл диметилформамида и 3 мл воды, при перемешивании при комнатной температуре в течение 7 ч пропускают азотистый ангидрид. Смесь оставляют на ночь при комнатной темпере1туре. При перемешивании добавляют 200 мл ацетона.Выпавший осадок 4,5 г азотнокислой соли гипоксантина при кипячении растворяют в 60мл дистиллированной воды,раствор нейтрализуют 1,7 мл концентрированного раствора аммиачной воды до рН 7,5, охлаждают, фильтруют осадок, промывают 20 мл воды и сушат. Получают 3 г гипоксантини (100% от теоретического, считая на исходный аденин). найдено, %: С 44,20; Н 2,93; N 41,09. Вычислено, %: с 44,11; Н 2,97; N 41,16. Продукт хроматографически чистый, R 0,18, система н.-бутиловый спирт, насыщенный аммиаком, стандарт R О , 18. Тонкослойная хроматография на силуфоле R-UV 254. Содержание основного вещества 100%. Определение проводилось методом алкалиметрического потенциометрического титрования. Пример 3. Через реакционную смесь, содержащую 3 г аденина, 30 мп диметилформамида и 3 мл воды, при перемени вании при комнатной температуре в течение 7ч пропускают азотистый ангидрид. При перемешивании добавляют 200 мл этилового спирта. Осадок фильтруют, промывают 50 мл диэтилового эфира и сушат. Выпавшую азотнокислую соль гипоксантина (4,5 г) при кипячении растворяют в 6Омл дистиллированной воды. Раствор Нейтрализуют 1,7 мл концентрированного раствора аммиачной воды до рМ 7,5, охлаждают, фильтруют осадок, промывают 20 мп воды и сушат. Получают 3 г гипоксантина (100% от теоретического, считая на исходный аденин). Найдено, %: С 44,16; Н 2,95; N 41,13. Вычислено, %: С 44,1; Н 2,97; N 41,16. Продукт хрома;тографически чистый. R 0,18, система к- -бутиловый спирт, насыщенный аммиаком, стандарт RP 0,18. Тонкослойная хроматография на силуфоле R-tTV 254. Содержание основного вацества 100%. Определение проводилось методом алкалиметрического потенциометрического титрования. Пример 4. Через реакционную смесь, содержащую 3 г аденина, 20 мл димет1{лформамида и 1 мл воды, при пе ремешивании при комнатной температур в течение 7 ч пропускают азотистый ангидрид. При перемешивании добавляю 200 мл ацетона. Осадок фильтруют, пр мывают 50 мл ацетона и сушат. ВыпавШую азотнокислую соль гипоксантина (4,4 г) при кипячении растворяют в б О мл дистиллированной воды. Раствор нейтрализуют 1,7 мл концентрированно го раствора аммиачной воды до рН 1,5 охлаждают, фильтруют осадок, промыва ют 20 мл воды и сушат. Получают 2,93 г гипоксантина (97,8% от теоретического, считая на исходный аденин) . Найдено, %i С 44,15; Н 2,99; N 41,19. Вычислено, %: с 44,11; Н 2,97 N 41,16. Продукт хроматографически чистый. R 0,18, система К-бутиловый спирт насыщенный аммиаком, стандарт Rf 0,18. Тонкослойная хроматография на силуфоле R-UV 254. Содержание основного вещества 100 Определение проводилось методом алкалйметрического потенциометрического титрования. Таким образом, технико-экономический эффект настоящего изобретения заключается в полном использовании исходного сырья - аденина и обеспечении 100%-ного -выхода целевого продукта. .Достигается значительное упрощение процесса за счет осаждения в найденных интервалах соотношений диметилфорАамида и воды образовавшегося гипоксантина в виде нитрата. Отделение примесей от нитрата гипоксантина осуществляется добавлением к реакционной смеси легкодоступных органических растворителей - спирта или ацетона. По сравнению с прототипом исключаются продолжительные стадии сорбции примесей и кристаллизации продукта, что одновременно снижает себестоимость гипоксантина. Формула изобретения Способ получения гипоксантина взаимодействием аденина и азотистого ангидоида в присутствии воды, включающий нейтрализацию и внщеление целеёого продукта, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода и упрощения технологии процесса, последний проводят в среде смеси воды и димётилформамида при их объемном соотношении, равном от 1:5 до 1:20, с последующим добавлением 9 реакционную среду алифатического спирта или ацетона, выделением гипоксантина в виде нитрата и нейтрализацией последнего. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.-Sythese des hypoxanthines. - Berichte, 1885, 1, 1928. 2.Патент США № 3liB09l7; кл. 260-2115, опублик. 1965 (прото- тип).. 3.Патент США № 3049536, кл. 260-2115, опублик. 1962.