Способ получения производных пурина или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D473/16 A61K31/52 A61K31/522 C07D473/18 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 .

Изобретение относится к способу получения производных пурина, которые могут найти применение в медицине..

Известны способы получения сложных эфиров взаимодействием кислот, их.галоидангидридов или ангидридов со спиртами Cl.

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных пурина.

Поставленная цель достигается способом получения производных пурина общей формулы

io

j

Ж -f2

CHg-o-CHa-CH - -S

о

где R - окси- или аминогруппа

R - водород, С2 С {;-алкил с прямой или разветвленной цепью.

или их солей, согласно которому спирт общей формулы

В

t

5

И

л«

Т

H,lf

CH2-0-CH2-CH20Hi,

где R имеет указанные значения,

to подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы

,

ОН

15

где Взимает указан ые знамения, или с ее ангидридом, или сложным эфиром, или гадоидангидридом с последующим выделением целевого про20дукта в виде основания или соли известными методами.

Пример. Раствор 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина- С,73 г) в муравьиной кислоте (2 мл)

25 перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Янтарный раствор разбавляют приблизительно 200мл сухого эфира и охлаждают. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, высушивают, перекристаллизовывают из сухого диметилформамида, получают 9-(2-формилоксиэтоксиметил) гГуанин в количестве ,т.пл. 225275С.: П р и м е р 2о Раствор 2-амино-9(2-оксиэтоксимётил)аденина (0,5г) в муравьиной кислоте (2,5 мл перемащивают на ледяной бане 3 м и затем при комнатной.температуре в течение ночи. Высушенный эфир (80 мл) добааляют в смесь, охлаждают. Осадок удаляют фильтрованием и растворяют в горячем ацетонитриле (125 мл), нерастворившийся осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат пропускают через колонку, содержащую силикагель (1А г) в ацетонитриле. Колонку промывают сухим ацетоном и промывы выпариваюто Твердый остаток перекристаллизовывают из ацетони рила. Получают 2-амино-9-(2-формилоксиэтоксиметил )-аденин ( 93 мг, т.пл, 238-2 0 С ). Примерз. 9-(2-Гексаноилокси этоксиметил)гуанин, 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин (1,0 г) растворяют в сухом диметилформамиде (/О мл), нагревают на паровой бане, раствор затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют высушенный пиридий (10 мл) и капроновый ангидрид (9, г). После перемешивания при ко натной температуре в течение четырех дней тонкослойная хроматография (силикагель, в метанолхлоро форме) показала, что реакция закончена. Желтый реакционный раствор ра бавляют этилацетатом до объема 800 и охлаждают в течение нескольких дней Белый порошок, который выпада ет в осадок, отфильтровывают,сушат и перекристаллизовывают из сухого а ацетйнитрила. Получают ijOO мг(28) белых гранул, т.пл. 221-223 С. П р И М е р 4. 9(2-Тридеканоилоксиэтоксиметил)гуанин. 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин(300 м нагревают в сухом формамиде (20 мл) и сухом пиридине (30 мл) на паровой бане до растворения. Раствор охлаждают до комнатной температуры,и добавляют трИдеканоилхлорид (0,93 г). Раствор перемешивают при окружающей температуре до тех пор, пока хроматография в тонком слое не покажет окончание реакции путем исчезновения начального материала (8 ч). Раствор мгновенно выпаривают и оставшееся желтое масло кристаллизуют из ацетонитрила. Получают кремово-желтый твердый продукт (375 мг). ЯМР-анализ твердого продуктаобнаружил присутствие нескольких соединений. Прозрачную смесь очищают на хроматографической колонке. П р им е р 5. 9-(2-Пропионилоксиэтоксиметия)гуанин. Смесь 9(2-оксиэтоксиметил)гуанина (1,0 г) и -сухого диметилформамида (50 мл) нагревают на паровой бане, пока большая часть твердого вещества не растворится. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Сухой пиридин (10 мл) и пропионовый ангидрид (2,9 мл) добавляют и смесь перемешивают дополнительно 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом и охлаждают. Образовавшиеся твердые частицы удаляют фильтрованием и кристаллизуют из диметилформамида. Получают 9-(2-пропионилоксиэтоксиметия)гуанин (0,9 г), т.пл. 223-226С. П р и м е р 6. 9Н2-(2,2-Диметилпропис 1илокси)этоксиметил гуанин. Смесь 9-(2-оксиэтоксиметия)гуанина (2,Л6 г J, сухого пиридина (ifOO мл) и триметилуксусного ангидрида (6,5 мл) нагревают на паровой бане в общей сложности 33 дня. На 11-й день добавляют дополнительно пиридин (150 мл) и на 27-й день добавляют диметилформамид (50 мл). Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетёте. Нерастворимые твердые частицы удаляют фильтрованием и,растворяют в метанолацетоне. Добавляют силикагель (З г) и растворитель выпаривают. ..Остаток пропускают через колонку с силикагелем (180 г) в ацетоне. За промываниями ацетоном, получением начальной фракции - 0-диацилироваиного материала последовала фракция, содержащая желаемый моноацилированный продукт. Ацетон выпаривают из этой последней .фракции и остаток перекристаллизовывают из диметилформа