СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ САЛИЦИЛАНИЛИДА Советский патент 1971 года по МПК C07C235/64 C07C102/04 

Изобретение относится к области получения новых химических соединений - салицилаиилидов, которые могут быть использованы в медицине.

Салнциланилиды общей формулы

нию; п 0-3, получают при взаимодействии салициловой кислоты общей формулы

ОА О

где А - Н или ацил, У-Н, ОН, галоидалкил, например СРз, низший алкил, например, метил, этил, пропил, алкоксигрупиа, например метокси-, ЭТОКСИ-, пропокси- или нитрогруииа;

X и XI - галоген, алкил, галоидалкил, алКОКСИ-, нитро-, циано-, галоидалкокси-, галоидалкилтио-, окси-, амино-, алкиламиноили алканоиламииогруппа;

Q - кислород, сера, тионил, сульфонил, алкилен, например метилен, этилен и т. п., алкиленоксигрупиа, например метиленоксигруппа, карбонил или карбоксамид; R - Н, низший алкил или остаток алкановой кислоты, например муравьиной, уксусной, пропионовой, масляной и т. п., при условии, что цикл D присоединяется к мета- или пара-положению цикла В, нредпочтительнее к пара-положегде Y, А и п. имеют выщеуказапные значения, с амином общей формулы

10

I I-iNJ- i

где X, Xi, Q, R и л. имеют выщеуказанные значения, в присутствии ускорителя реакции, например третичного алкилпирофосфита, диалкилгалогенфосфита, алкилдигалогенфосфита,

диалкилгалогенфосфата, арилдигалогенфосфата, диарилгалогенфосфата, дигалогепированной фосфорной кислоты, хлорокиси фосфора, треххлористого фосфора, с последующим выделением целевого продукта известным приемом.

Наибольший интерес представляют соединения, в которых R-Н, Q - кислород или сера и среди заместителей в ядрах В и D имеется но крайней мере один атом галогелициланилиды, а также те, у которых У - галоген, нитро- или оксигруппа.

Пример 1. Смесь 25,4 г (0,1 моль) 3-хлор-4-(/7-хлорфенокси)-анилина и 25,8 г (0,1 моль) тетраэтилпирофосфита в 220 мл диэтилфосфита нагревают 1,5 час на паровой бане, добавляют 26,2 г (0,1 моль} З-нитро-5бромсалициловой кислоты и нагревают 2 час. Затем реакционную смесь охлаждают и осаждают твердый продукт, добавляя 1 л воды. После перекристаллизации из смеси ацетона с метанолом получают чистый 3-нитро5-бром-3-хлор-4 - (р-хлорфенокси) - салициланилид, т. пл. 149-150°С.

Пример 2. К раствору 25,4 г (0,1 моль) 3-хлор - 4-(/ -хлорфенокси) - анилина в 150 мл о-дихлорбензола добавляют при охлаждении 10,1 г (0,1 моль) триэтиламнна, а затем 5,11 г (0,03 моль} хлорокиси фосфора, перемешивают 20 мин при 20-25°С и добавляют 29,6 2 (0,1 моль} 3,Б-дибромсалициловой кислоты. После нагревания полученного раствора с обратным холодильником в течение 3 час реакционную смесь охлаждают, фильтруют, промывают водой и сушат над сернокислым натрием. Отделив осушитель, осаждают твердый продукт при добавлении н-гексана. После перекристаллизации из бензола получают 3,5-дибром-3-хлор-4 - (р-хлорфенокси)-салициланилид, т. пл. 173-175°С.

Пример 3. К раствору 25,4 г (0,1 моль} 4-хлор-3-(уэ-хлорфенокси)-анилина в 200 мл о-дихлорбензола при температуре О-50°С добавляют одновременно 10,1 г (0,1 моль} триэтиламнна и 8,2 г (0,05 моль} этилдихлорфосфата. Понижают температуру смеси постепенно до 25°С, выдерживают смесь 2 час, а затем добавляют 29,6 г (0,1 моль) 3-5-дибромсалициловой кислоты. Реакционную смесь нагревают 4 час с обратным холодильником при 180°С, затем в вакууме удаляют растворитель, осаждают продукт при добавлении бензола. После фильтрования и сушки получают чистый 3,5-дибром-4-хлор-3- (р-хлорфенокси)-салициланилид, т. пл. 168-169°С.

Салициланилид можно получить, применяя вместо диэтилхлорфосфата этилдихлорфосфат.

Пример 4. К раствору 25,4 г (0,1 моль) 3-хлор-4-(/з-хлорфенокси) - анилина в 450 мл бензола добавляют при осаждении 17,5 г (0,1 моль) бутилдихлорфосфита и 20,2 г (0,2 моль) триэтиламина. Смесь перемешивают 2 час при 25°С, затем охлаждают до , отделяют осадок галоидгидрата триэтиламина. Затем к раствору имидофосфита добавляют 26,2 г (0,1 моль) З-нитро-5-бромсалициловой кислоты, нагревают 5 час с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и кристаллизуют продукт при добавлении 2 объемов этанола. Продукт отделяют и после сушки получают чистый 3-нитро5-бром-3-хлор-4 - (р-хлорфенокси) - салициланилид, т. пл. 148-149°С.

3-хлор-4-(/ -хлорфенокси)-анилина в 18Q мл ксилола при О-5°С добавляют 7,4 г (0,05 моль) этилдихлорфосфита, нагревают с обратным холодильником в течение 2-3 час или до прекращения выделения хлористого водорода. Затем добавляют 29,6 г (0,1 моль) 3,5-дибромсалициловой кислоты и нагревают еше 4 час, с обратным холодильником. Потом раствор концентрируют до объема 60 мл и кристаллизуют, добавляя 50 мл н-гексана. После перекристаллизации из бензола получают чистый 3,5-дибром-3-хлор-4-(/7-хлорфенокси)-Салициланилид, т. пл. 172-175°С.

Пример 6. 5,6 г (0,06 моль) треххлористого фосфора добавляют при 20°С к раствору 32,5 г (0,13 моль) 3-хлор-4-(р-хлорфенокси)-анилина в 400 мл хлорбензола, выдерживают 10 мин, затем нагревают с обратным холодильником в течение 4 час или до прекран1,ения выделения хлористого водорода. После охлаждения раствора до 20°С, отделения нерастворимого продукта и концентрирования раствора в вакууме получают сырой фосфоразопромежуточный продукт, к раствору 5 г (9,4 моль) которого в 50 мл хлорбензола добавляют 5,54 г (18,7 моль) 3,5-дибромсалициловой кислоты. Смесь нагревают 2,5 час нри 110°С, затем фильтруют и концентрируют до объема, равного 40 мл.

Продукт кристаллизуется при охлаждении. После отделения и промывки холодным хлорбензолом и петролейным эфиром получают чистый 3,5-дибром-3-хлор-4- (р-хлорфенокси)Салициланилид, т. пл. 170-173°С.

Предмет изобретения

Способ получения салидиланилида обш,ей формулы

ОА О R i C-N

х:

где А - водород или ацил;

Y - водород, гидроксил, галоидалкил, низший алкил, алкокси- или нитрогруппа;

X и Xi - галоген, алкил, галоидалкнл, алкокси-, нитро-, циано-, галоидалкокси-, галоидалкилтио-, окси-, амино-, алкиламино- или алканонламиногруппа;

Q - кислород, сера, тионил, сульфонил, алкилен, алкиленоксигруппа, карбонил или карбоксамид;

R - водород, низший алкил или остаток кислоты жирного ряда нри условии, что цикл D присоединен к мета- или пара-положению цикла В; /г 0-3, отличающийся тем, что салициловую кислоту обш.ей формулы

где Y, А и n имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

где X, XI, Q, R и п имеют вышеуказанные значения, в присутствии ускорителя реакции типа третичного алкилпирофосфита, диалкилгалогенфосфита, алкилдигалогенфосфита, диалкилгалогенфосфата, арилдигалогенфосфата, диарилгалогенфосфата, дигалогенированной фосфорной кислоты, хлорокиси фосфора, треххлористого фосфора, с последующим выделением целевого продукта известным приемом.