5=Диалкиламино-3-пиридил-1,4-диокса-2-азолий хлориды,обладающие анальгезирующим действием и способ их получения Советский патент 1985 года по МПК C07D413/04 A61K31/42 A61K31/4427 A61P29/00 

« Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к 5-диалкиламино-З-пиридил-1,4-ди.N-0d . где R-CHj,, C2ffjHHH-(CH2)jO(CHj),-, обладающим йнальгезирующим действием, и к новому способу их получения Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения соединений формулы I в медицине. В литературе известны аминопирид новые соединения, обладанщие физиол гической активность1бр 3. Целью изобретения является расши рение арсенала средств воздействия на живой организм и новый способ по лучения соединений формулы 1 . Указанные соединения формулы 1 получают новым способом. Предлагаемьй способ получения 5-диалкиламино-3-пиридил-1,4-диокса -2-азолий хлоридов формулы 1, заклю чакнцийся в -том, что пиридингидрокса вую кислоту формулы 11: / МНОЙ подвергают взаимодействию с N,N-диалкил-М-дихлорметаниминий хлоридом формулы 111: di R , . С нС (111) где R-CHj , CjHj, или -(2)2-OCCHj ) в среде абсолютного хлороформа при температуре 60-70 С. При получении фармакодинамики си тезированных препаратов последовательно их токсичность в острых опы тах, антиэкссудативное и обезболива щее действие. Токсичность веществ изучалась на белых мышах весом 17-25 г в острых опытах при внутри брюшинном введении. Препараты, так как они водорастворимые, вводились в виде водных растворов различной Концентрации. Результаты опытов обработаны статически с использованием метода пробит-анализа. JWgo Д- этих препа ратов определялось методом B.W.Deic mann, T.J Le Blaue. Как следует из

R К 681803, 2 окса-2-азолий хлоридам общей формулы 1 : приведенных данных (см.табл. 1) j, большинство из изученных соединений относится к умеренно- и малотоксичным веществам. Среди диоксазолов замена метильной группы на зтильную приводит к повышению токсичности. Айтиэксудативное действие изучалось на моделях острого воспалительного отека задней лапки крысы, вызванного субплантарным введением 0,1 мл 10%-ной водной взвеси каолина. Изучаемою препараты вводилась внутрибрюшинно в дозе 10% ЛД за 30 мин до введения флогогенного агента. Объем лапки регистрировался волюметрически через 5 ч после введения каолина. Анальгезирующее действие исследовали по методу термического раздражения (Komlos Е. 1950) Исследуемыми животными являлись белые мьши, которые помещались в стеклянный стакан, находящийся в термостате, температура воды в котором равнялась 55С. Показателем анальгезии являлось удлинение латентного периода проявления оборонительной реакции (облизывания задних лапок) по сравнению с исходной величиной. Исследуемые вещества вводились внутрибрюшинно в дозе 10 ЛД„ за 30 мин до опыта. Полученные данные (см.табл.1) свидетельствуют о том, что исследуемые вещества обладали умеренным антиэксудативным эффектом на Модели острого воспалительного) отека ,у крыс. Изученные вещества проявляли анальгезирую1191е свойства. Пример 1. 5-Диэтиламино-З-(4 -пиридил)-1,4-диокса-2-азолий хлорид. 2,07 г (0,015 г-моль) изоникотиногидроксамовой кислоты, 2,85 г (0,015 г-моль) N,N-диэтил-N-диxлopметилиминий хлорида в 50 мл абсолютного хлороформа кипятят при энергичном перемешивании в течение 3 ч до прекращения выделения хлористого водорода. кого осадка продукт реакции отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и сушат в вакууме. Получают 3,2 г 5-диэтиламино-3-(4 -пирвдил)-1,4 диокса-2-азолий хлорид (2). 2,07 г (0,015 г моль) никотингидрокс мовой кислоты, 2,43 г (0,015 г моль) Н,Ы-диметил-Н-дихлорметаи хлорида

в 50 мл абсолютного хлороформа кипятят при энергичном перемешивании

Токсичность, антиэкссудативное действие и анальгезирующее действие 1,4-диокса-2-азолий-хлорйдов

Соединения 1-8 получены аналогично (см.табл.2).

Таблица ления хлористого водорода. Полученный в виде кристаллического осадка продукт реакции отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и сушат в вакууме. Получают 2,1 г 5-диметиламино-3-(3 -пиридил)-1,4-диокса-2-азолий хлорида (57%). Т.пл.214216°С (спирт-эфир).

1. 5-Диалкиламино-З-пиридил- -1,4-диокса-2—азолий хлориды общей формулы 1:С!"где R-CHj, CjH, или -(CH2)jO(CHj)^-, обладающие анальгезирующим действием.2. Способ получения 5-диалкиламино- -3-пиридил-1,4-диокса-2-азолий кло- ридов ПОП.1, отличающийсятем, 4TQ пиридилгидроксамовую кислоту подвергают взаимодействию с N,N- -диалкил-Ы-дихлорметаниминий хлоридом в среде абсолютного хлороформа при температуре 60-70"С.«Л

-IN-U, , K y X---C , 700 fw СГ N-0С,Не НС1 550 b- N СгШ Cl

,

-C 14tC . Hdl550 1,85 -16,0i5,7

CgHs

, НгСНг

X 1.88-9,315,5

Сг СНг . WJb94,8+16,9

47.2t9,1 I 4..2. . 1,39-15.5t3,7. Q- СНг-СНг 2,69-16,913.7 79,1t8,1 1.85-4,8+9,995.8±7,9 10.5+3,1