Изобретение относится к способу получения новых триазолилхинолиновых производных или к их солям, обладающим ценными фармакологическими и фун- гицидными свойствами.
Цель изобретения - синтез новых соединений в ряду триазолилхинолиновых производных, обладающих одновременно противовоспалительным и фунги- цидным действием.
Пример 1, Получение 4-(1Н- 1,2,4-триазол- -ил)-7-хлорхинолина.
Смесь 1,98 г 4,7-дихлорхинолина, 1,38 г 1,2,4-триазола и 10 мл диме- тилформамида перемешивают при 100°С в течение 6 ч, после чего реакционную смесь выливают в 100 мл воды и нейтрализуют с помощью 1 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют и перекристаллизовывают из этанола.
Получают 1,61 г целевого продукта реакции (выход 70%), т.пл. 169-170°С.
OJ
II р и м е р 2. Попуичшг 4-(1Н- 1 , 2 ,4-триаяол-1 -ил)-2 ,8-диме пшхино- лина.
Смесь 1,91 г 2,8-диметил- -1-хлор- хинолина и 1 ,38 г I ,2,4-триазола расплавляют при 120°С и перемешивают в течение 2 ч.Затвердевающий расплав растворяют в смеси этанола и воды. Раствор выливают в раствор 0,84 г
бикарбоната натрия и 20 мп воды. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.
Получают 1,97 г целевого сопдине- ния (выход 88%), т.пл. 99-100V.
Приме рЗ. Получение 4-(1Н-1, 2,4-триазол-1-ил)-2-метил-6-метокси- хинолина.
Смесь 2,44 г 2-метил-4-хлор-6-ме- токсихинолинхлоргидрата, 1,38 г 1, 2,4-триазола и 10 мл диметилформами- да перемешивают при 80°С в течение 3 ч, после чего реакционную смесь выливают в 100 мл воды и нейтрализуют с помощью 2 мл концентрированного
раствора гидроокиси аммония. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.
Получают 2,09 г целевого соединения (выход 87%), т.пл. 117-118°С.
П р и м е р 4. Получение 4-(1Н- 1,2,4-триазол-1-ил)-2-метил-б,8-ди- хлорхинолина.
Смесь 2,46 г 2-метил-4,68-трихлор- хинолина, 1,82 г натриевой соли 1,2, 4-триазола и 10 мл диметилформамида перемешивают при 100°С в течение 25 ч, после чего реакционную смесь выливают в 100 мл воды. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.
Получают 2,59 г целевого соединения (выход 93%), т.пл. 220-222°С.
П р и м е р 5. Получение 4-(1Н- 1,2,4-триазол-1-ил)-2,8-бис-три-
фторметилхинолина.
Смесь 3,0 г 4-хлор-2,8-бис-три- фторметилхинолина, 1,38 г 1 ,2,4- триазола, 1 ,38 г карбоната калия и 30 мл ацетона нагревают до кипения в течение 23 ч, после чего реакционную смесь выливают в 100 мл воды. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют, растворяют в 5 мл этанола после чего добавляют 5 мл воды. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.
Получают 2,42 i целевого соединения (выход 737), т.пл. 106-107°С.
0
5
0
5
II р и м е р 6. Получение 4-(1Н 1 , .,4-триачол-3(5)-ил-5(3)-меркапто)- 2-трихлормртил-8-хлорхинолина.
Смесь J,16 г 2-трихлорметил-4,8- дихлорхинолина, 1,48 г натриевой голи 3(5)-меркапто-1,2,4-триазола и 10 мл диметилформамида перемешивают при 100°С в течение 18 ч. После за- верпения реакции реакционную смесь выливают в воду. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют и пе- рекристаллизовывают из этанола.
Получают 2,1 г целевого соединения (выход 55%), т.пл. 188-183°С.
Пример. Получение 4-(5(3)- этил-lH-l,2,4-триазол-3(5)-ил-меркап- то)-2,8-диметилхинолина.
Смесь 1,32 г 4-хлор-2,8-диметил- хинолина, 1,55 г 3(5)-меркапто-5(3)- этил-1,2,4-триазола и 20 мл этанола перемешивают при 30°С в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды, нейтрализуют с помощью 1 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония и выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.
Получают 2,41 г целевого соединения (выход 85%), т.пл. 176-177°С.
Пример8. Получение 2-(, 2,4-триазол-1-ил)-3-метилхинолина.
Смесь 1,78 г 2-хлор-З-метилхиноли- на и 0,69 г 1,2,4-триазола расплавляют и оставляют стоять при 120 С в течение 4 ч. Расплав охлаждают, затем растворяют в 10 мп этанола, выливают в 20 мл воды и нейтрализуют с помощью 1 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.
Получают 1,49 г целевого соединения (выход 71%), т.пл. 80-81°С.
П р и м е р 9. Получение хлоргид- рата 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-4-ме- тилхинолина.
Смесь 1,78 г 2-хлор-4-метилхиноли- на, 0,76 г 1,2,4-триазола и 10 мл хлорбензола перемешивают при 100°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют, растворяют в 5 мл этанола и осаждают добавлением 10 мл этилового эфира. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.
Получают 1,72 г целевого соединения (выход 70%), т.пл. 193-194°С.
П р и м е р 10. Получение 2-(III- 1,2,4-триазол-1-ил)-7-хлор-3,8-диме- тилхинолина.
Смесь 2,7.6 г 2,7-дих.пор-3,8-диме- тилхинолина, 1,1 г натриевой соли 1,2,4-триазола и 10 мл диметилфор- мамида перемешивают в течение 25 ч при 100°С. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.
Получают 2,48 г целевого соединения (выход 96%)-, т.пл. 147-148°С.
П р и м е р П. Получение 2-(3- метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-4,6-бис трихлорметилхинолина.
Смесь 3,99 г 2-хлор-4,6-бис-три- хлорметилхинолина, 1,26 г натриевой соли З-метил-1,2,4-триаэола и 10 мл диметилформамида перемешивают при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют и перекристаллизовывают из 10 мл этанола.
Получают 2,76 г целевого соединения (выход 62%), т.пл. 169-170 С.
Пример 12. Получение хлор- гидрата 2-(5(3)-метил-1Н-1,2,4-три- азол-3(5)-ил-меркапто)-3-метилхино- лина.
Смесь 1,78 г 2-хлор-З-метилхино- лина, 1,38 г 3(5)-меркапто-З(З)-метил- 1 ,2,4-триазола и 10 мл хлорбензола перемешивают при 100 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлажда- ют. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют и промывают с помощью диэтилового яфира.
Получают 2,8 г целевого соединения (выход 96%), т.пл. 190-192°С.
П р и м е р 13. Получение хлор- гидрата 2-(1Н-1,2,4-триазол-3(5)-ил- меркапто)-4,8-диметилхинолина.
Смесь 1,92 г 2-хлор-4,8-диметил- хинолина и 1,21 г 3(5)-меркапто-1,2, 4-триазола расплавляют и оставляют стоять при 120°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь обрабатывают с помощью 5 мл горячего этанола, охлаждают и фильтруют.
Получают 1,90 г целевого соединения (выход 65%}, т.пл. 201-202°С.
П р и м е р 14. Получение 4- (1Н- 1 ,2,4-триазол-1-ил)-2,8-диметил-5- хлорхинолина.
Смесь 2,26 г 4,5-дихлор-2,8-диме- тилхинолина, 1,38 г 1,2,4-триазола и 0,1 г 96%-ной серной кислоты перемешивают при 70 С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды и нейтрализуют с помощью 1 мл
777476
концентрированного раствора гидроокиси аммония. Выпадающий в осадок, продукт реакции фильтруют и промывают 5 водой.
Получают 2,0 г целевого соединения (выход 77,4%), т.пл. 117-118ЭС.
П р и м е р 15. Получение 4-(5(3)- метил-1Н-1,2,4-триаэол-З(5)-ил-мер- 10 капто)-2-метил-7,8-дихлорхинолина. Смесь 2,46 г 2-метил-4,7,8-три- хдорхинолина, 1,38 г 3 (5)-меркапто- 5 (З)-метил-,2,4-триазола и 10 мл диметилформамида перемешивают при 15 100 С в течение 8 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды, нейт рализуют и выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.
Получают 3,10 г целевого соедине- 20 ния (выход 95%), т.пл. 156-158°С.
П р и м е р 16. Получение 2-(1Н- 1 ,2,4-триазол-1 -ил) -З-метил-7-.этил- хинолина.
Смесь 2,05 г 2-хлор-3-метил-7-этил- 2& хинолина, 1,05 г 1,2,4-триаз-олхлор- гидрата, 0,69 г 1,2,4-триазола и 10 мл диметилформамида перемешивают при 100 С в течение 6 ч. Реакционную смееь выливают в 100 мл воды, нейтра- 30 лизуют и сырой продукт реакции перекристаллизовывают из смеси этанола и гексана. ,
Получают 1,52 г целевого соединения (выход 64%), т.пл. 72-73°С. 35 Пример17. Получение 2-(1Н- 1,2,4-триазол-З(5)-ил-меркапто)-4- метилхинолина.
Смесь 1,78 г 2-хлор-4-метилхино- лина, 1,21 г 3(5)-меркапто-1,2,4- 4Q триазола и 10 мл диметилформамида перемешивают при 40 С в течение 3 ч. Реакционную смесь выпивают в 100 мл воды, нейтрализуют и фильтруют.
Получают 2,37 г целевого средине- 45 ния (выход 98%), т.пл. 96-98°С.
П р и м е р 18. Получение 3-(5(3)- этил-lH-l,2,4-триазол-З(5)-ил-меркапто) -3 , 8-диметилхинолина.
Смесь 1,91 г 2-хлор-З,8-диметил- 50 хинолина и 1,55 г 3(5)-меркапто-5(3)- этил-1,2,4-триазола подвергают взаимодействию аналогично примеру 16. Сырой продукт реакции перекристаллизо- вывают из смеси хлороформа и этанола. 55 Получают 1,93 г целевого соединения (выход 68%), т.пл. 190-192°С. Другие соединенния, полученные аналогично описанным примерам, приведены в таб. 1 .
Соединения общей формулы (1) обладают ценными Физиологическими свойствами и ликвидируют или эффективно снижают болевые и воспалительные процес- сы. При аналитическом и противовоспалительном пределе доз язвенная активность не наблюдается вовсе или наблюдается только лить в весьма незначительной степени.
Орально принимаемые соединения общей формулы (1) эффективно понижают острые воспалительные процессы. Согласно методу Винтера каррагинино- вый отек индуцируется и оценивается у крыс-самцов Вистара, подвергнутых голоданию в течение 16 ч (живой вес 160-180 г). Процент ингибирования вычисляется из средних значений отека у группы крыс, обработанных испытуе- мом соединением и обработанных носителем (карбоксиметилцеллюлоза, КЭДЦ в качестве контроля) «Значения ED определяются посредством регрессивного анализа величин ингибирования. Испытуемые соединения вводятся через желудочную канюлю (полую иглу) в виде 1%-ной карбоксиметилцеллюлоз- ной суспензии за 1 ч до ввода jcappa- гининовой инъекции.
Ингибирующее действие испытуемых соединений против каррагининового отека приведено в табл. 2.
Защитное действие испытуемых соединений против адьювантом индуци- руемого артрита представлено в табл.3.
Согласно методу Ньюболда 0,1 мл полного стимулятора (адьюванта) Фрейнда инъецируется в подошвенную поверхность правой задней лапы крыс- самцов Вистара весом 160-200 г. Объем задних лап измеряется до ввода и спустя 21 день после ввода стимулятора (адьюванта) с помощью ртутного плетизмометра. Испытуемое соединение вводится животным в течение двух недель при ежедневной оральной дозе 25 мг/кг.
При испытании адьювантного (сти- мулятором индуцированного) артрита, которая рассматривается как лучшее модельное испытание ревматоидного артрита, предлагаемые соединения ин- гибируют суставные деформации более эффективно, чем контрольные вещества Напроксен и Фенилбутазон. Кроме того, испытуемые соединения являются активными не только при лечении морфологических деформаций, но действуют также на функциональное состояние и приспособленность ступеней, а также на общее физическое состояние животных.
Аналитическое действие предлагаемых соединений испытывается согласно испытанию на горячей (56°С) пластине самцов и самок мышей вида CFLP весом 18-22 г. Момент времени появления сдерживающей реакции (Abrochrrea tion) определяется и относится к латентному времени, измеряемому на контрольной группе Вулфе и McDonald 1944). На каждую дозу используются по меньшей мере 10 животных. Испытуемые соединения вводятся орально за 60 мин до испытания в форме 1%-ной метилцеллюлоэной суспензии. Результаты приведены в табл.4.
Испытание проводится на изолированных крысах-самцах Вистара весом 180-210 г, подвергнутых голоданию в течение 16 ч. Испытуемые соединени суспендируются в 1%-ной карбоксиме- тилцеллюлозной суспензии и вводятся, орально при дозе 10 мл/кг.
Спустя 5 ч после обработки животных умертвляют, | их желудки помещают в 2,5%-ный формалиновый раствор,- Количество и степень кровотечения при проколе и образования язв оценивается по следующей шкале: 0 - нарушние отсутствует; 1 - некоторое кровотечение при проколе (пункции)(менее 10 мл); 2 - диффузное кровотечение или маленькая язва (менее 2 мм); 3 - две или более маленьких язв (менее 2 мм) ; 4 - одна или более больших язв (более 2 мм).
При дозах 25 и 100 мг/кг предлагаемые соединения не проявляют язвенного (ульцерогенного) действия. При испытании острой токсичности величина Напроксена и Индомета- цина достигает 20,8 и 6,3 мг/кг соответственно.
Острая токсичность соединений общей формулы (1) определяется по методу Литчфилда-Вилкоксона на самцах и самках крыс вида CFLP. Величины LD50 составляют 500 и 2000 мг/кг перорально.
Предлагаемый способ обеспечивает получение фармацевтических компози1- ций, содержащих эффективное количество по меньшей мере, одного соединения общей формулы (1) или его соли
при присоединении фармацевтически приемлемой кислоты л качестве активной составной части в смеси с подходящими инертными твердыми- или жидкими фармацевтическими носителями.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены путем смешивания по меньшей мере одного соединения общей формулы (1) или его соли при присоединении фармацевтически приемлемой кислоты с соответствующими инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями.
Соединения (1) могут быть исполь- зованы в терапии, предпочтительно при лечении разнообразных ревматических заболеваний, в особенности ревматоидного артрита, спондилита, остеоартроза и подагры. Активная сое тавная часть может быть содержаться в формах, пригодных для энтерально- го или парентерального приема (например, в форме таблеток, капсул, драже, инъекций и т.д.). Фармацевтичес-
кие композиции на основе предлагаемых соединений изобретения могут дополнительно содержать одно или более биологически активное вещество, а также носители и инертные наполнители.
Доза соединений общей формулы (1) зависит от нескольких факторов (например, живого веса, возраста и состояния .пациента и т.д.). В большинстве случаев доза достигает 10-200 мг/к живого веса (энтеральный прием) и 1-50 мг/кг (парентеральный прием).
Соединения общей формулы (1) об где R( наносят на растения с помощью опрыскивателя.
Степень зараженности определяется спустя 8 дней. Активность вычисляется из величин процента ингибирова- ния. В качестве контроля используются торговые вещества под названием Фун- дазол 50 WR и Каратен LC 50.
Указанные фунгицидные композиции готовят по известным методам, известным в данной области.
Формула изобретения
Способ получения триазолил- хинолиновых производных общей формулы
где R(
водород, метил, тригало- генометил;
Кг - водород, галоген, С,-С4.-ал- кил, оксигруппа, С -С -алк- окси-, амино-, ацетамино-, ацетил, цианогруппа, нитро- группа, этоксикарбонил или тригалогенометил;
R - водород, С,-С4 алкил.или С,-С4-алкоксигруппа;
R - водород, метил или этил,
X - валентная связь или -S-, или их солей присоединения кислот, отличаю щийся тем, что проводят взаимодействие галогенхино
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Способ получения производных фторметилхинолина | 1983 |
|
SU1299507A3 |
| Способ получения спиропроизводных пиразоло @ 1,5- @ /1,2,4/-триазинов | 1982 |
|
SU1169539A3 |
| Способ получения производных хлорметилхинолина | 1983 |
|
SU1516010A3 |
| Способ получения производных N-деметил-морфинов | 1985 |
|
SU1398776A3 |
| Способ получения алкилендиаминов или их фармакологически совместимых солей | 1984 |
|
SU1331423A3 |
| Способ получения производных алкилендиамина,их смесей,рацематов или солей | 1982 |
|
SU1246890A3 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (±) 6-ЦИАНО -3,4-ДИГИДРО -2,2- ДИМЕТИЛ -ТРАНС -4- (2- ОКСИ -1- ПИРРОЛИДИНИЛ) -2H-1- БЕНЗОПИРАН -3-ОЛА | 1990 |
|
RU2036196C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (±)6-ЦИАНО-3,4-ДИГИДРО-2,2- ДИМЕТИЛ-ТРАНС-4-(2-ОКСО-1-ПИРРОЛИДИНИЛ) -2Н-1-БЕНЗОПИРАН-3-ОЛА | 1992 |
|
RU2041223C1 |
| Способ получения производных дигидроарилокси алкиламино-1,2,4-триазола или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот | 1984 |
|
SU1480767A3 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1991 |
|
RU2034842C1 |
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению триазолилхинолиновых производных фор-лы @ , где R1 - H. метил. тригалогенометил
R2 - H. галоген. C1-C4- алкил. оксигруппа. C1-C4-алкокси-. амино-. ацетамино-. ацетил. цианогруппа. нитрогруппа. этоксикарбонил или тригалогенометил
R3 - H. C1-C4-алкил или C1-C4-алкоксигруппа: R4-H. метил или этил
X-валентная связь или -S-. или их солей присоединения кислот. которые обладают фармакологическими и фунгицидными свойствами. Цель - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут взаимодействием галогенохинолинового производного с соответствующим 1,2,4-триазолом или с его меркаптопроизводным при 30-120°С. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли присоединения кислоты. 5 табл.
ладают также значительной противогриб- д липового производного общей формулы ковой активностью и являются активными против фитопатогенных грибковых штаммов и болезней.
В табл.5 представлены данные по активности некоторых соединений общей . формулы (1) против штамма вида Егу- siphe graminis f. sp. tritici.
или
Метод испытания.
Тепличные условия: температура относительная влажность 80% , сила освещения 6000 лк. Испытуемые растения (озимая пшеница вида МУ-9) выращивается в горшочках (диаметром 20 см) в смеси песка и перлита (1:1). Среднее количество растений на каждый горшок достигает 180, высота растений 6-7 см. Примерно 8 мл водной суспензии испытуемого соединения
или
50
С1
где К,,R,
., имеют указанные значения, с 1,2,4-триазолом общей формулы
HN-N
Sk
N R
или
HN-N
н$ЛЛк4
1А7724712
где R4 имеет указанные значения, при 30-120°С с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли присоединения кислоты.
О
Таблица
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38
N-N
Ч. , б
Продолжение табл.1
- Ы
(1а) Н
н
Н
н н
(16)
н н н н н н н
Продолжение табл.1
4
I I 1
86 71
40 49
45
210-212 189-190 238-240 185-188 184-186
7 7 7 7 7 7
Н,7
69 86 94 78 88 83 81
210-214 196-197 199-202 212-214 193-195 194-196 171-173
Таблица2
Противовоспалительное действие каррагинином индуцируемый отек у крыс
12,5
25,0
100,0
12,5
25,0
50,0
100,0
12,5
25,0
50,0
100,0
12,5
25,0
50
100
12,5
25
50
12,5
25
50
100
12,5
25
50
100
60,9 38,4
59,1 35,0
25,7 28,1
30,6
т
у-
-
1 -- . 5
25
50
100
12,5
25
50
100
25
50
100
200
12,5
25
50
100
1
2 4 8 12
п - количество испытуемых животных.
ТаблицаЗ
Ингибирукщее действие на артрит у крыс, индуцированный стимулятором
u:/;v,722
Продолжение табл.2 3
19 45 61 70 10 42 46 61 21 42 45 66 33 49 64 7
28 40 47 64 67
38,5
51,4
100,9
28,7
4,1
Испытание горячей пластиной на мышах
Ин витро противогрибковое действие на Erysiphe graminis
| К.Бюлер и Л.Пирсон | |||
| Органические синтезы | |||
| - ч. | |||
| - М.: Мир, 1973, с | |||
| Способ получения целлюлозы из стеблей хлопчатника | 1912 |
|
SU504A1 |
