Способ получения производных индолизина Советский патент 1983 года по МПК C07D209/44 

Изобретение относится к получен новых производных индолизина, облад ющих действием на сердечно-сосудистую системы, которые могут найти применение в медицине. Известен способ получения аминов взаимодействием галоидпроизводных и. аминов Щ Цель изобретения - разработка н основе известного метода способа, по лучения новых соединений, обладающи ценными фармакологическими свойст-, вами. Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения производных индолизина общей формулы 133Ri is-, / (П й-л-о-(,)„-.. где 1 - прямой или разветвленный C -C aлкиЯf незамещенный фенил или фенил/ замещенны монометоксилгруппой, моно-или ди галоидгруппой, .или метилфенилгруппу, замещенную в арома.тической полови атомом галоида; Х, - водород, галоид,метил или/ ме то к си л ГРУ пп а; А - группа, сЯ cil; г--Ч где Xj - водород, галоид,, .метил или метоксильная группа; X, - водород, галоид или метил; RI - С -Сц алкил, П .2 или 3 при условиии, что, когда Х и Х оба водород ил метил,Xj имеет значение, отличное от атома водорода, соединения форму лы (I) получают путем реакции конденсации в среде инертного раствори теля, например бензола или толуола, бромалкоксибензоилиндолизин общей формулы .J-A-0-((JH,)-Br Iу. - о где Х,|, R , А и П имеют указанны . значения, подвергают взаимодейс вию с вторичным амином общей фо мулыJt, Н-К I (т) где Й имеет указанное значение, с последующим выделением целевого про дукта в свободном виде или в виде соли. При необходимости производное пе реводят в соответствующую ему соль, приемлемую в фармацевтическом отношении, посредством присоединения органической или неорганической кислоты . Известны производные индолизина, имеющие фармакологические действия, приносящие пользу при лечении грудной жабы и аритмии сердечной деятельности, например 2-этил-3- 4-(3-ди-н-бутиламинопропил -оксибензоил)-индолизин, известный под наименованием бутопрозин, оказывающий следующие действия на сердечно-сосудистую систему: замедление сердечной деятельности; уменьшение артериального давления; ciL-антиадрегенгетический эффект у -антиадренергетический эффект; расширение венечных сосудов, Однако указанное соединение вызывает лишь незначительное увеличение протока крови к сердечной мышце, поскольку проявляет свое действие лишь на несколько минут после внутривенного введения. При замещении производных диалкиламиноалкилоксабензоилиндолизинаодной или большим числом метильных или метоксильных групп,или атомами галогена, например хлора, брома или йода, получают соединения, обладающие более широким спектром свойств, характеризуемых воздействием на сердечно-сосудистую систему, наряду с меньшей токсичностью. Предлагаемые производные индолизина являются эффективными средствами расширения коронарных сосудов. серд ца,так как способны в заметной ,степени и на больший период времени усилить приток крови к миокарду по сравнению с бутопрозином. Предлагаемые соединения снижают частоту сокращения сердечной мышцы и артериальное давление у животных. Кроме того, производные индолизи- на обладают сильнымр -антиадренергическим действием. При минимальной дозе, требуемой для обеспечения замедления деятельности сердца, понижения артериального давления, об-антиадренергетического эффекта и расширения коронарных в значительной степени, / -антИадренергетический эффект в известных соединениях индолизина выражен лишь слабо. У предлагаемых производных индолиза этот эффект выражен гораздо сильнее. При этом предлагаемые соединения сокращают потребление кислорода сердечной мышцей, вычисляемое путем умножения разницы содержания кислорода S артериальной крови и венозной крови на величину потока . ви в сердечной мышце. Следовательно, они вызывают значительное уменьшение артериальнр-венозного различия, что

вызывает уменьшение потребления кислорода несмотря на увеличение кровообращения в венечных сосудах сердца. В отличие от бутопрозина отмеченные благоприятные эффекты в части потребления кислорода достигаются без какого-либо уменьшения способности сердечной мышцы k сокргицению.

Кроме того, предлагаемые производные индолизина менее токсичны по сравнению с известными. Испытания по острой токсичности, проведенные путем внутривенного введения и приема через рот на животных показали, что летальные дозы предлагаемых соединений по сравнению с известными выше. При применении предлагаемых соединений достижимы более высокие содержания их в крови по сравнению с бутопрозином.

При однаковых дозах для приема через рот 1-бром-2-метил-3- 4-(З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил| -индолизина и бутопрозина, .вводимых собаке, достигается втрое больший уровень содержания их предлагаемого индолизина в крови по сравнению с бутопрозином. Кроме того предлагаемые соединения при введении их собаке.через рот в условиях длительного лечения не обладай) кардиологической токсичностью, проявляющей ся в аритмии сокращений желудочков сердечной мышцы, что имеет место при; применении бутопрозина.

Производные индолизина по изобретению прояв 1яют более слабое деиствие в отношении сокращаемости сердечной мышцы, чем у бутопрозина. Присту грудной жабы у человека сопровождается болевыми ощущениями из-за кислородного голодания сердечной мышцы, вызываемого различием в потребности и поступлении кислорода.Предлагаемые соединения индолизина являются активным средством в лечении грудной жабы в результате увеличения поступления кислорода или снижения потребности в нем. Для лечения грудной жабы у человека используют средства, расширякяаие сосуды сердца, например дипиридамол, или соединения, уменьшающие потребление кислорода сердечной мышцей, например, амиодарон. .

Сравнительные данные показывают, что предлагаемые соединения индолизина превосходят и дипиридамол, и амиодарон с различных точек зрения. В частности,доказано, что дипиридамо не способен уменьшить потребление кислорода сердечной мышцей, а амиодарон не может использова ться как сосудорасширяющее средство для сосудов миокарда. Предлагаемые производные индолизина сокращакут потребление кислорода миокардом за счет присущих им действий, связанных с обменом веществ, наряду с увеличением кровоснабжения сосудов сердца,сохраняющимся длительное вре/ля, предотвращают или лечат не только аритмию, вызываемую малокровием миокарда, на также аритмии предсердия и желудочков сердца самого различного происхождения.

Таким образом, галогенирование, метоксилирование или метилирование известных производных индолизина приводит к увеличению числа соединений , обладающих новым спектром фармакологических свойств, ценных при лечении сердечной недостаточности.

Участки сердечной мышцы, недостаточно орошаемые кровью, подвергаются лечебному воздействию за счет сосудорасширяющего эффекта, который вызывает дополнительную циркуляцию кровичто способствует лечению грудной жабы и нарушений ритма сердечной деятельности, вызываемой ишемией миокарда. В связи с важной ролью повышенной активности симпатической системы в происхождении двух указанных сердечных заболеваний используют антиадренергическое действие при лечении грудной жабы и аритмии сердечной деятельности. Поскольку физиологическим медиатором симпатической системы служит эцинефрин, предлагаемые соединения, которое тормозит и предотвращает действие всех эффектов, оказыIваемых .зпинефрином, более активно, 1чем соединение/ ингибирующее лишь часть таких эффектов. Поэтому предлагаемые соединения, ингибирующие как oi -та-к и |3-эффекты эпинефрина, предпочтительнее по сравнению с известными .производными, практически ингибирующие лишьсС-эффекты при минимальной дозе, при которой проявляются другие фармакологические действия, относящиеся к сердечно-сосудистой системе.

Среди предлагаемых соединений Haiиболее перспективным для лечения грудной жабы следующие:

1) 1-бром-2-метил-3- 4-(З-ди-нбутиламинрпропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин;

2} 2-н-бутил-3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-ркси-З-бромбензоил -индолизин;

3)2-этил-3-t4- (3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-З-хлорбензоилЗ-индолиЗИН}

4)2-н-бутил-3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин;

5)2-изопропиЛ3-14- (3-ди-н-бути1ламинопропил -окси-З,5-дихлррбензоилЗ-индолизин;

6)1-бром-2-фенил-3-t4-(3-ди-н-бyтилaминoпpoпилy-oкcи-3-xлopбeнэoил I-индолизин}

7)1-ХЛОР-2-ЭТИЛ-3- 4- (3-ди-н-бу.тиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил индолизин;

8)1-хлор-2-н-бутил-3- (3-ди-нбутиламинопропил) -оксибенэоил -инОЛИЗИН)

9)1-бром-2- (4-хлор-фенил) -3- 4- 3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил -индолиэин,5

Указанные соединения существуют в виде свободного основания или соли/ образованной присоединением риемлемой в фармаколигическом отноении кислоты. Примерами служат гид- ю охлорид или кислый оКсалат,

Результаты фармакологических испытаний, проведенных для определения свойств предлагаемых соединений, влияющих на сердечно-сосудистую систему. с

1. Свойства, препятствующие заболеванию грудной жабой.

Влияние на приток крови к миокарду. . .

Это испытание проводят соответственно техническим приемам, изложен- 20 ным R.CHARLiE R 83В в разделе Исследования лекарственных препаратов в журнале Arzne «mi Het-Forschung 1973, 23, № 19 1305-1311.

Испытание проводят на анестезиро- 25 ванных, собаках, которьом вводили внутривенно исследуемое вещество. Степень интенсивности максимального действия в отношении притока крови к сердечной мышце выражают в процентах отйоси- 30 тельно соответствующей величины до инъекции. Промежуток времени, необходимый для уменьшения максимального эффекта в отношении притока крови к миокарду на 50%, принято за меру з5 продолжительности эффективного действия. Этот промежуток времени измеряют в минутах.

Зарегистрированные результаты показывают. Что производные индолнзина . представляют большую ценность по сравнению с бутопрозином и амиодароном в отношении действия на приток крови к миокарду.

Антиадренергические-воздействия.

Задачей испытания было определе-. 45 ние способности исследуемых соединений понижать кровяное давление, повышенное посредством эпинефрина (анти-V эффект), и уменьшать частоту сокращений сердечной мышцы,, вызван- 50 ную также эпинефрйном (анти-/ эффект) у собаки, предварительно анестезированной фенобарбиталом и обработанной антропином.;.

Анти-об эффект.55

Сначала для каждой собаки устанавливали дозу эпинефрина, вызывающую устойчивое повышение артериального кровяного давления приблизительно на 100 мм рт.ст. (доза составляла 5 - 10 мг/кг) .. Затем вводили установ- ленную дозу эпинефрина и после этого внутривенно дозу исследуемого соеди- нения. Выраженное в процентном исчислении снижение кровяного давления, вызванное исследуемым соединением, 65

регистрировали по сравнению с достигнутьом прежде увеличением кровяного давления (около 100 мм рт.ст.) . Йнти-гЫ эффект..

Во время того же испытания, эпинефрин вызывал также воспроизводимое увеличение часла сокращений сердца примерно до 70 ударов в минуту. Процентное уме.нЬшение числа сокращений сердца, ранее ускоренного эпинефрином, под воздействием, исследуемого соединения регистрировали по сравнению с предварительно установленной степенью тахикардии (около 70 ударов В обоих случаях результаты выражали с применением следующих условий обозначений:

+ менее, чем 50%-ное снижение повышенного кровяного давления или частоты сокращений сердца;

++ равное 50% или большее снижение повьш.1енного давления или частоты сокращений сердца;

+++ практически полное снижение повышенного давления или частоты сокращений сердца,

В таб. 1 сведены зарегистрированные результаты.

1г. Свойства, препятствующие аритмии .

Эти свойства были наглядно показаны после введения исследуемого соединения в желудочрк мышам по тесту Лоусона (л, Phcupmac. Екр.ТЬегар. 1968, 160 (1) , с. 22-31) .

Аритмию вызывали посредством ингаляции мышей хлороформом до полной асфиксии с последующим наблюдением ритма деятельности желудочков сердца

Дозу со.единения, обеспечивающую защиту 50% животных от появления фибрилляции желудочков сердца, т.е. по.казатель AD5o регистрировали/ приче были получены следующие данные, см.,табл. 1 .

III. Токсичность. острая токсичность. При испытаниях на острую токсичность на крысах и мышах были зарегистрированы результаты по сравнению с бутопрозином, приведенные в табл.2. Соединения по изобретению использовали в виде кислого оксалата, исключая маркированных (х1, которые испытывали в виде гидрохлорида.

Эти результаты показывают, что соединения по изобретению менее токсичны, чем бутопрозин.

Переносимость сердцем и общая токсичность при длительных испытаниях на токсичность.

, 1-Бром-2-метил-3- 4-ди-н-бутйламинопропил -окси-3-бромбёнзоил - , -индолизин гидрохлорид, 2-н-бутил-З-4-(З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин-гидрохлори. 2-н-бутил-З- 4- (З-ди-п-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин-гидрохло{ кд и 2-н-бутил-З- 4-(з-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил -индолиэин-гидрохлорид при дозировке 200 мг/кг/сут и приеме через рот у собаки не вызывали нарушения ритм сердечной деятельности и не сопровож дались смертельным исходом. Как было найдено, бутопрозин вызы вает аритмию желудочков сердца при приеме через рот у собаки при. дозировке до 50 мг/кг/сут, причем леталь ная доза данного соединения находится в перделах 50 - 100 мг/кг/сут. Соединения по изобретению вводят с целью терапевтического применения обычно в виде фармацевтической или ветеринарной рецептурь, которая можат иметь форму дозировки для однократного применения, подходящую Для желательного способа введения.Фармацевтическая или ветеринарная рецепту ра может быть, в частности в форме дозировки для однократного применения, пригодной для введения через рот. Примерами служат таблетки с покрытием или без него, капсулы из твердой или мягкой желатины, упакованные порошки или отдельные дозировки суспензии .илисиропа. Возможе вариант рецептуры в форме суппозито рия для введения в прямую кишку или раствора или суспензии для введения мимо желудочно-кишечного тракта. В случае дозировки для однократного применения рецептура может содержать активную составную часть, например, в количестве 15 - ,50 вес. в единичной дозировке для приема че рез рот, 3-15 вес.% в единичной дозировке для ректального-введения и 3 - 5 вес.% в единичной дозировке для подкожного введения. Независимо от формы фармацевтическая или ветеринарная рецептура обычно изготавливается смешением по меньшей мере одного соединения, формулы (1) или его приемлемой в фарма цевтическом отношении соли, получаемой присоединением кислоты с подходящим фармацевтически носителем или инертной средой для разбавления. Пр мерами служат следующие вещества: полочный сахар, крахмал различных видов, тальк, стеарат магния, поливи нилпирролидон, альгиновая кислота, коллоидальная двуокись кремния, дистиллированная вода, бензиловый спирт или ароматизирующие средства. Пример. 1-Бром-2-этил-3- 4-(З-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-бромбензойл -индолизин (кислый оксалат). 1-Бром-2-этил-3- 4-(З-бромпропил) -оксибензоил -индолизин. Смесь 7,7 г (0,018 моль) 1-бром-3-(З-бром-4-оксибензоил)-индолизина 5 г (0,036 моль) безводного углекислого калия и 50 мл метилэтилкетона перемешивают в колбе 30 мин. К полученной среде для проведения реакции затем добавляют 14,4 г (0,072 моль) 1,3-дибромпропана и смесь нагревают с обратным холодильником 20 ч. После охлаждения минеральные соли отфильровывают и промывают ацетоном. Растрорители выпаривают совместно с избытком 1,3-дибромпропана. Таким образом получают 13,2, г продукта, которой очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением бензола для отмывки из адсорбента. Сначала получают первую фракцию, содержащую непознанный продукт, затем вторую, представляющую 8 г целевогопродукта. Таким образом, получают 1-бром-2-этил-3-.4- (З-бромпропил)-оксибензоил -индолизин с выходом 93,6%. Т.пл. 105 - 106°С. 1-Бром-2-этил-3- 4- (з-ди-н-пропиламинопропил -окси-3-бромбензоил -индолизин. Смесь 2,2 г (о,004 моль) 1-бром-2-этил-З- 4-(З-бромпропил)-оксибензоил -индолизина, 1,2 г ((V012 моль)ди-.н-пропиламина и 25 мл толуола нагревают в колбе с обратным холодильником 20 ч. После охлаждения реакционную среду промывают дважды 10 мл воды и растворитель выпаривают в вакууме. Так получают 2,5 г остатка, который очищают по способу колоночной хроматографии на силикагеле с применением этилацетата для отмывки с адсорбента. По этому способу получают 2,4 г 1-бром-2-этил-3- 4-(З-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизина в виде свободного основания. 1-Бром-2-этил-3- 4- (3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-бромбензоилД нндолизин (кислый оксалат). . Ранее полученное основание растворяют в 30 мл этилового эфира, затем подвергают реакции с 0,55 г щевелевой кислоты в 70 мл этилового эфира, что дает 2,4 г желаемой соли в сыром по степени частоты виде. Из этого количества получают 2,0 г чистого 1-бром-2-этил-3- 4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-бромбензоил -индолизина.(кислый оксалат) посредством перекристаллизации иЭ .74 мл изопропанола. Выход 75% Т.пл. 139 - 140°С. Используя надлежащие исходные продукты и применяя различные процедуры, описанные в предыдущих примерах, получают следующие соединения (табл. 3)

Таблица

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИЗИНА общей формулы XI 1 d-A-o-(dHz)n-if Ь 1 Где R - прямой или разветвленный С -Сд-алкил, незамещенный фенил или фенил, замещённый монометоксилгруппой, моноили дигалоидгруппой, или метилфенилгруппа, замещен.ная в ароматической половине атомом галоида; водород, галоид, метил или метоксилгруппа; а « %., А - группа// 1 или. 3 где %j - водород, галоид, метил или метоксильная группа; X-J - водород, галоид, метилf R, - С,-С алкил; П 2 или 3 при условии, что когда Xg и Xj - оба водород или метил, Xj имеет значе ние, отличное от водорода, о тлич аю-щи йс я тем, что, бромалкоксибенэоилиндолизин общей формулы . 1

СН,

НН-С,Н .Бутопрозин б)при внутривенном введении мыши Вг Н СНБутопрозинв)при введении мыши через желудок Бутопрозин

180

3 170

3 270

Таблица2 п-С Hq ,, LDg 100 22 V5000 LDp 5000

1-Бром-2-этил-3- 4- (з-ди-н-бутиламинопропил)-оксибензоил индоилизин (кислый оксалат) 1-Бром-2-(4-бромфенил) (З-ди-н-бутиламинопропил)- оксибензоил2-индолизин ( кислыйоксалат)

1-Хлор-2-метил-3- 4- -ди-н-бутиламинопропил -оксибензоил индилизин кислый оксалат 1-Хлор-2-этил-3-1;4-ди-н-пропиламинопропил -оксибензоил -индолизин Скислый оксалат)

1-Хлор-2-н-пропил-3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-оксибензоил -индолизин (кислый оксалат) 1-Хлор-2-н-бутил-3-t4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-оксибензоил -индолизин кислый оксалат)

1-Хлор-2-фенил-3- 4- (з-ди-н-пропиламинопропил)-йксибензоил -индолизин (кислый оксалат) 1-Хлор-2- 4-хлорфенил)-3- 4- (3-ди-н-бутиламинопропил)-оксибензо-илТ-индолизин кислый оксалат

1-Хлор-2-фенил-3-{jJ- (З-ди--Н-бутиламинопропил)-оксибензоил -индолизин (кислый оксалат) 1-Хлор-2-н-бутил-3- 4-(6-ди-н-бутиламиногексил) -оксибензоил -индолизин. кислый оксалат

1-Бром-2-метил-3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-бромбензоил -индолизин-гидрохлорид (кислый

оксалат)

2-Метил-З-t4-ди-н-бyтилaминoпpoпил-окси-3,3-ди-бромбензоил -индолизи

(кислый оксалат)

2-Метил-З 4-(З-ди-н-бутиминопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2-Этил-З- (3-ди-н-пропиламинопропил -окси-3-бромбензоил)-индолизон (кислый оксалат)

2-Этил-З- 4-(З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2-н-Пропил-З- ;4-(3-ди-н-пропиламинпропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

Т .а-б л и ц а 3

107 - 108 (изопропанол)

92 - 94 (изопропанол)

92-93 (изопропанол)

162

(изопропанол)

(111 - 112 изопропанол

106 - 108

(изопропанол)

161 - 162 , (изопропанол)

158 - 159 (метанол)

160 - 161 (метанол)

80 - 82 (бензол)

172 (изопропанол)

216

(этилацетат)

141 - 143

(10-1 этилацетат/изопропанол)

163 (изоропанол)

98-99 (изопропанол)

145 (изопропанол)

2 н-Пропил-3-1 4-(З-ди-н-бутиламинопропил)-оксй-3-бромбензоилЗ-индолиэин (кислый оксалат)

2-Изопропил-З- 4-(3-ди н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбенаоил -индолизин |( кислый оксалатУ

2-н-Бутил-З-114-(З-ди-н-пропиламинопропил)-окси З-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2-н-Бутил-З- 4-(З-ди-н-бутиламинопррпилУ-окси-3-бромбензоил -индолизин

2-Фенил-З t4-(3-ди-н-пропиламинопропил-оксй-3-бромбензоил -индолизин (кислы оксалат)

2-Фенил-З- 4- (3-ди-н-бутиламинопропил окси-3-бромбензоил -индолизин(кислый оксалат)

2- (4 Фторфенил|-3- (3-ди-н-бутиламйнопропил)-окси-3-бромбензоил -индолиз (кислый оксалат)

2-(4-Хлорфенил)(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-бромбензоил { -индолизин (кислый оксалат) 2- (4-Хлорфелил) (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат) 2- (3-Бромфенил) (З-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2-(4-Бромфенил)(з-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин кислый оксалат

2- (4-Метоксифенил)-3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2-Изопропил-З- 4-(5-ди-н-бутиламинофенил) -окси-3-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2-Изопропил-З- 4-(3-ди-н пропиламинопропил -окси-3-бромбензоилЗ-индолизин(кислый оксалат)

2-Метил-З-14- (З-ди н-бутиламинопропил-оксй-3-хлорбензоил -индолизин. (кислый оксалат)

2-Этил-З- 4- (3-ди-|1-пропиламинопропил-окси-3-хлорбензоил -индолизин , (кислый оксалат).

-Этил-3- 4- {Зг-дн-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил -индолиэин «кисяыЛ-оксалат

П д,о л jK е н .и е Т а б л. 3

113 - 115 (изопррпанол)

105 -107 (бензол)

136 - 137 (изопропанол)

86 - 87 (изопропанол)

148 - 149 (изопропанол)

129 - 130 (изопропэнол)

110 (изопропанол)

163 - 164 (метанол)

139 - 140 (изопропанол)

142 - 143 (изопропанол)

169

(изопропанолР

80-82 (бензол)

179 (изопропанол)

141 - 143 (изопропанол)

161 - 162 (метанол)

116 - 117 (изопропанол)

2-Изопропил-З- (j4-(3-ди-н-6утиламиноропил)-окси-З-хлорбензоил -индолиэин (кислый, оксалат)

2-Изопропропил-З- 4-{З-дй-н-пропиламиноропил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин кислый оксалат)

2-н-Вутил-З-{4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил - индолизин (кислый оксалат

2-н-Бутил-З- 4- (3-ди-н-пропиламинопропил) r-3-хлорбензоилЗ-индолизин кислый оксалат)

2-Фенил-З 4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин(кислый оксалат)

2-Фенил-гЗ- {|4-(3-ди-н-пропиламинофенил -окси-3-хлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2-(4-Метилф.енил) (з-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил -индолизин (кислый оксалат) 2-(4-Бромфенил1-314- (3-ди-н-пропиламинопропил -окСи-З-хлорбензоил - индолизин кислый оксалат)

2-(4-Бромфенил)(З-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил -индолиэин (кислый оксалат)

2- (3-Бромфенил- З- 4- (3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-З-хлорбензоил -индолизин (кислый окралат)

2- (З-Бромфенил)(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-З-хлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2- ( 4-Хлорфенил (3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин кислый оксалат)

2-{4-Хлорфенил) (З-ди-н-пропиламинопропил -окси-3-хлорбензоил -индолизин

I кислый оксалат) 1-Бром-2-метил-3-| 4- (3-ди-н-бутиламиногпропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин

(кислый оксалат)

1-Бром-2-метил-3- 4- (З-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин

1-Бром-2-этил-3- 4-(2-диметиламиноэтил)-окси-3-бромбензоил -индолизин(кислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3-f4- (3-диметиламинопропил1 -окси-3-бромбензоил -индолизин /(кислый оксалат

1-Бром-2-этил-3- 4- (2-диэтиламиноэтил) -окси-3-бромбензоил -индолизин(кислый оксалат)

ПродолжениеТ бл. 3

115 - 117 (иэопропаиол)

168 - 169 (метанол)

84-85 107 - 109 t изопропанол)

130 - 131

(изопропанол)

121 - 122 изопропанол)

157 - 159 (метанол)

134 - 135 (изопропанол)

154 - 155 (меТанол)

134 - 135 (изопропанол)

92 - 93 (изопропанол)

148 - 150 (изопропанол)

116 -.118 (изопропанол)

159 - 160 (метанол)

89 - 90 (изопропанол)

164 - 165

(изопропанол)

164 - 165 (дихлорэтан}

150 - 151 (дихлорэтан)

168 - 169 (дихлорэтан)

105850518

17

1-Бром-2-этил-3- 4-(3-диэтиламинопропил) -окси-3-бромбензоил -инДолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3- (2-ди-н-пропиламиноэтил)-окси-З-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3-t4-(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин (kиcлый оксалат)

1-БРОМ-2-ЭТИЛ-3- 4-(2-Ди-н-бутиламиноэтил)-окси-3-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3- 4- (3-ди-.н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин кислый оксалат)

1-Бром-2-н-пропил-3- 4-( 3-ди-н-бутила- минопропил)-окси-З-бромбензоил -индолиэин (кислый оксалат) . . 1-Бром-2-н-пропил-3-{4(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат) .

1-Бром-2-н-бутил-3- 4 (З-ди-н-пропиламинопропил) -oкcи-3-бpoмбeнзoиJ индолизин (кислый оксалат) .

1-Бром-2-н-бутил-3-{4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-фенил-3- 4- (3-ди-н-пропиламинопропил окси-З-бромбензоил -индолизин(кислый оксалат)

1 Бром-2-фенил-3-1 4- (З-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-бромбензоил} -индолизин (кислый оксалат)

1-БРОМ-2- 4-метоксифенил -3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат) (1 Бром-2- 4-метилфенил -31.4- (3-ди-н-бутиламинопропил -окси-З-бромбеНзоил индолизин (.кислый оксалат)

1-Бром-2-{4-фторфенил) (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолиз ин (кислый оксалат)

1-БРОМ-2- (3-бромфенил)(3-ди-н-бутиламинопропил) -окси -З-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-БРОМ-2-Н-ЭТИЛ-3- (4гди-н-бутиламйнопропил)-окси-4-бромбензоилЗ -индолизин (кислый оксалат).

1-тХлор-2-этил-3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин кислый оксала

Продолжение Табл.3

140 - 141,5 (изопропанол)

163 - 164 (изопропанол)

139 - 140

(изопропанол)

164 - 165

(изопропанол)

101 - 101,5 (изопропанол)

92 (бензол)

132 - 136 (изопропанол)

151 - 152 (2/1 изопропано /метанол)

101 - 103

(изопропанол)

167 - 169 (изопропанол)

178 - 179 (метанол)

169-Л70,5 (1/1 изопропанол/

/метанол)

170- 171 (метанол)

172 - 173 (метанол)

118 - 120 (изопропанол)

115 - 117 (изопропанол)

19

1-Хлор-2-этил-3- 4-(З-ди-н-прспилдминопропил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-ХЛОР-2(З-бромфенил)(З-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбензокл -индолизин кислый окс.алат 1-ХЛОР-2- (3-бромфенил)-3- 4-(З-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил -индолизин кислый оксалат)

1-Х-ЛОР-2-ЭТИЛ-3- (З-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил}- индолизин кислый оксалат)

1-Хлор-2-этил-3- (з-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоилЗ-индолизин /кислый оксалатi

1-Хлор-2-фенил-3- р-13-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Хлор-2-фенил-3-| 4- (з-ди-н-бутиламин пропил) -окси-3 5-дихлорбензоил - индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-метил-3- 4-(3-ди-н-пропцламинопропил) -окси-З-хлорбензоил -индлизин fкислый оксалат)

1-Бром-2-метил-3- 4-{з-ди-н-бутиламинопропил -окси-3-хлорбензоил -индолизинкислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3- 4-(з-ди-н-пропиламинопррпил)-окси-З-хлорбензоил -индолизин (кислый оксалат

1-Бром-2-этил-3-14-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-З-хлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Врои-2-н-пропил-3-&-(З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хЛорбен зоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-изопропил-3-С4-(з-ди-и-бутиламинопропил) -окси-3-хлорбензоил -индолизин С кислый оксалат)

1-Бром-2-н-бутил-3-114-(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-н-бутил-3-С4-(.3-ди-н-бутиламинпропил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-фенил-3- 4-(З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-З-хлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-фенил-3-14-(з-ди-н-пропиламино пропил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

105850520

Продолжение Табл. 3

137 - 138 (иэопропано;

171 - 172 (метанол)

194 - 195 (метанол)

141 (этилацетат)

129 (этилацетат)

156 (изопропанол)

136

Г(изопропанол/ /гептан)

110 - 112 .изопропанол)

108 - 110 (изопропанол)

136,5 - 138 (изопропанол)

103 - 105 (изопропанол)

95 - 96 (изопропанол)

116

(изопропанол/

159 - 160 (метанол}

101 -103 (изопропанол)

167,5 - 169 (метанол)

169 - 170 (метанол)

1 П p. о д О л ж е н и е Табл. 3

1-Бром-2- (4 хлорфенил)-3- 4-(З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин кислый оксалат

1-Бром-2- {4-xлopбeнзoилy-3-t.4-(3-ди-н-пропиламинопропил -окси-З-хлорбензоил -индолиЗИН Ч кислый оксалат) 1-Бром 2- (4-бромфенил)(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-З-хлорбензоилТ-индолизин .кислый оксалат)

1-Бром- -(4-бромфенил)-3- 4- (з-ди-н-бутиламинопропцл)-окои-3-хлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2- (з-б(ромфенил) -3- (З-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3-хлорбензоил -индолизин (кислы1й оксалат) 1-БрОм-2-этил-3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил токси-3-хлорбензоил1-индолизин . fкислый оксалат)

1-Хлор-2-этил-3-1 4-(3-ди-н-бутИламинопропил -окси-3-бромбензоил -индолизин(кислый оксалат)

.1-Хлор-2-этил-3- 4-(з-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил -индолизин {кислый оксалат) 1-Хлор-2-этил-Зг-| 4- 3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Хлор-2-фенил-3- Л-(з-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дибромбёнзоил -индолиэин (кислый оксалат)

1-Хлор-2-фенил-3- 4-(З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибpoмбeнзoилJ-индолизин (кислый оксалат)

2-Метил-3- 4-(3-ди-н-пропиламинопропилУокси-3,5-дибромбензоил -индолизин (кислый оксалат) .

2-Этил-3- 4- (з-диметиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил2-индолизин (кислый оксалат)

2-Этил-3-Г4-(2-диэтиламиноэтил)-окси3, Б-дибромбензоил -индолизин . (кислый оксалат)

2-Этил-З- 4-(З-диэтиламинопропил)-окси3,5-дибромбензоил -индолизин-гидрохлорид

2-Этил-З- 4- (3-ди-н -пропиламинопропил} -окси-3,5 дибромбензоил -индолизин-гидрохлорид

2- тил-З- 4- (3-ди-н-бутиламинопропил -окси-3,5-дибромбензоил -йндолизин-гидрохлорид

160 - 161 (изопропанол)

184 - 185 (метанол)

176 - 177 (метанол)

168 - 169 (изопропанол)

200 - 201 (метанол)

170,5 - 172 (метанол)

104 - 105 (изопропанол)

157

(изопропанол)

140 (изопропанол)

172 (изопропанол)

146 (изопропанол;

136 (этилацетат)

148 (этилацетат)

171 (этанол)

191

(50/50 этилацетат/ /ацетон)

166 (этилацетат)

157 (этилацетат)

23

2-н-Пропил-З- 4- (3-ди-н-пропиламинопропил -окси-3,5-дибромбензоил -индолиэин-гидрохлорид

2-н-Пропил-З- (З-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3 ,5-дибромбенэоил|- индолиэин-гидрохлорид (кислый оксалат) 2-Изопрпил-З- Q4- (3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил -индолизин кислый оксалат

2-ИэопропаНол-З- 4-(З-ди-н-бутиламинопропил -окси-3,5-дибромбензоил -индолизин (кислый оксалатI

2-н-Бутил-З- 4- (З-ди-н-пропиламинопропил -окси-3,5-дибромбензоилЗ-индолизин I кислый оксалат)

2-н-Бутил-3-С4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил -индолизин кислый оксалат)

2-Фенил-З- 4-(З-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3,5-дибромбензоил -индолизин (кислый оксалат).

2-Фенил-З- 4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил -индолизин кислый оксалат)

2- 14-Фторфенил (3-ди-н-пропиламинпропил)-окси-3,5-дибромбензоил -индолиз кислый оксалат)

2- (4-Фторфенил)(з-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоилД-индолизин (кислый оксалат)

2-(4-Хлорфенил)(З-ди-н-пропиламинопропил)-окси-дибромбензоил -индолизин кислый оксалат)

2- и-Хлорфенил) (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил2-индолизин {кислый оксалат

2- (3,4-Дихлорфенил (3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил -индолизин (полуторный осалат)

2- (з,4-Дихлорфенил)-3-14-(з-ди-н-бутилАминопропил)-окси-3,5-дибромбензоил|-индолизин Скислый оксалат) 2- 3-Бромфенил)(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоилЗ -индолизин Iкислый оксалат)) 2- (З-Бромфенил)-3- р4- (3-ди-н-бутиламинопропилЧ-окси-3,5-дибромбензоил -индолизин I кислый оксалат) 2- 4-Метилфенил )-3-lJ}-(3-ди-н-пpoпилaминoпpoпил) -окси-3,5-дибромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2- (4-Метилфенил)(з-ди-н-бутиламинпропил -окси-3,3-дибромбензоил -индолиз (кислый оксалат)

105850524

Продолжение Табл.3

145

f этилацетат)

107

(этилацетат)

126

(этилацетат/

/этанол)

.86

(этилацетат/ /этиловый эфи

146 (этилацетат)

110 (этилацетат)

142

(этилацетат/

/этанол)

86 (этилацетат)

166

.(этилацетат/ /этанол )

152 (изопропанол)

190 (этилацетат)

88 (этилацетат)

144

(этилацетат/

/изопропанол)

95

(этилацетат/ /изопропанол)

136 этанол)

122

(этилацетат)

126

: (этилацетат/ /изопропанол)

90

(этилацетат)

105850526

25

- Продолжение Табл.3

2-/4-Метоксифенил)(З-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дибромбенэоил -индолизин кислый оксалат)

2- (4гМетоксифенйл)(З-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил -индолиэин кислый оксалат)

2-Метил-З- А- (,3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3,5-дихлор.бенэоил -индолизин кислый оксалат)

2-MeтиJ -3- 4-(з-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2-Этил-З-{4-/3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбенэоил -индолизин /кислый OKcajta.T)

2-Этил-З- {4-(З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-З,5-дихлорбензоил -иидолизин (кислый оксалат)

2-н-Пропил-З- 4-(З-ди-н-проииламинопро, плл) -окси-3, 5-дихлорбензоил | -индолизин кислый оксалат) .

2-н-Пропил-З- 4-(З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2-Изопропил-3-|;4- 3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбечзоил -индолизин (кислый оксалат)

2-Изопропил-З- DI- (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2-Фенил-З- 4- (З-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил -индолизин (кислый оксалат .

2-Фенил-З- 4-(З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

2-(4-Бромфенил}-3-(14-(З-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3, 5-дихлорбензоилЗ нндолиз (кислый оксалат)

2- 4-Бромфенил-3- 4-(,3-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-метил-3-Г4-(3-ди-н-бутиламинопропил) окси-3,5-дибромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-н-пропил-: - { 4-{3-ди-н-пропиламинопропил -окси-3,5-дибромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

У1-Бром-2-этил-3- 4-(з-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил -индолизин (кислый оксал т

167 (ацетон)

70

(паста, этанол)

.145

(этилацетат/ этанол 1

95

(этилацетат/ этиловый эфир

100

(паста,

этилацетат)

95 (этилацетат)

142 (изопропанол)

114 (изопропанол/

86 (этилацетат)

90 {этилацетат)

146 (этанол)

90

(паста, этилацетат)

174 (этилацетат)

133

(эталецетат)

141 - 143 (изопропанол)

138 - 139 (изопропанол)

131-132,5 (ияопропанол)

1-Бром-2-фенил-3- 4- 3-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3,5-дибпомбензоилЗ-индолизин ( кислый оксалат)

1-Бром-2- 4-метилфенил) .-3- L4- (з-ди-н-бутиламинсЗпропил -окси-3,5-дибромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-(4-бромфенил)(3-ди-н-бyтилaминoпpoпил)-oкcи-3,5-дибромбензоилЗ-индолизин f кислый оксалат)

l-BpoM-2- (3, 4-дихлорфенил)-3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил -индолизин /кислый оксалат)

1-Бром-2-(З-хлор-4-метилфенил) -3- 4-ГЗ-ди-н-буталаминопропил) -окси-3,5-дибромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибромбензоил |-индолиЗИН (кислый оксалат)

1-Борм-2-фенил-3-{}1- (з-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3,5-дихлорбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-фенил-3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил}-окси-3,5-дихлорбензоил -индолилизин (кислый оксалат)

2-н-Бутил-З- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил-окси-3-бромбензоил -индолизин-хлоргидр

2-н-Пропил-З- j4- (З-диэтиламинопропил) -окси-3,5-дибромбензоил -индолизин-хлоргидрат

2-Этил-З-f4-(з-ди-н-бутиламинопропил -окси-З-хлорбензоил -индолизин-хлоргидрат

2-н-Бутил-З- 4- (з-ди-н-бутиламинопропил-окси-3-хлорбензоил -индолизин-хлоргидрат

1-Бром-2-фенил-3- 4-(з-ди-н-бутиламинопропйл)-окси-3-хлорбензоил}-индрлизин-хлоридгидрат

1-Хлор-2- 4-хлорфенил) -3- 4-{3-ди-н-прополаминопропил -оксибанзокл -индолизин(кислый оксалат)

1-Метокси-2-фенил-3-1 4-(3-ди-н-пропиламнопропил)-оксибензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Метокси-2-фенил-3- |4- (з-ди-н-бутиламинопропил -оксибензоил -индолизин (кислый оксалат)

Продолжение Табл. 3

.. ..

160 - 161 (иэопропанол)

105 - 106 (изопропанол)

148 - 149 (изопропанол

196 - 197 (изопропанол)

168 - 169 ; (изопропанол)

134 (изопропанол)

145 (этилацетат)

106 (этилацетат)

113 - 113,5 (этилацетат)

Л54

. 80/20 этилацетат/

/ацетон

104 (этилацетат)

156 - 157

168 - 169 ( метаНОЛ

117 /этилацетат)

80

(этилацетат)

29

1-Метокси-2-фенил-3- 4-(3-ди-н-пропиламинопропил) -окси-3-хлорбенэрил -индолизин (кислый оксалат)

1-Метокси-2-фенил-3- 4-(з-ди-н-бутиламинопропил -окси-3-хлорбензоил -индолизин /(кислый оксалат) .

1-мет.окси-2-фенил-3- |4- (3-дй-н-пропиламинопропил)-окси-З-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Метркси-2-фенил-3--|4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-бромбензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Метокси2-фенил-3-| 4- (з-ди-н-пропиламинопропил -окси-З-метоксибензоилТ-индолизин (кислый оксалат )

1-Метркси-2-фенил-3- 4- (з-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-метоксибензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Метокси-2- 14-фторфенилУ-З- 4-(з-ди-нпропиламинопропил)-окси-З-метоксибензоилйндолизин (ксилый оксалат)

2г-метил-3- 4- (з-ди-н-бутиламинопропил -окси-3-метоксибензоил -индолизин(кислый рксалат)

2-Метил-З- {4- (З-ди-н-пропиламинопропил) окси-3-метоксибензоил -индолизин(кислый оксалат)

2-Метил-З- 4(З-ди-н-бутиламинопропил) -окси-3-метоксибензоилЗ-индолизин(кислый оксалат)

2-Этил-3-{ 4- (З-ди-н-пропиламинопропил)-окси-З-метоксибензоил -индолизин(кислый оксалат)

1-Бром-2-метил-3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-метоксибензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-метил-3- 4-(З-ди-н-пропиламинопропил) -окси-4-метоксибензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3- 4- (З-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-метоксибензоил -индолизин (кислый оксалат)

1-Бром-2-этил-3-L4- (З-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3- ме:роксибензоил -индолизин (кислый оксалат)

2- (4-Фторфенил)(з-ди-н-бутиламинопропил)-окси-3-мётоксибензоил -индолизин кислый оксалат)

Продолжение Табл. 3

172 (этилацетат)

120 (этилацетат)

160 (этилацетат)

78 (этилацетат)

148 (этилацетат)

78 (этилацетат)

79

(этилацетат)

159 (изопропанол)

171 (метанол)

88 (этилацетат)

121 - 122 (этилацетат)

87 - 90 (бензол)

139 - 141 (изопропанол)

111 (бензол)

149 (изопропанол)

85 (этилацетат)