Способ получения 16 , 17 -дизамешенных прегнанов Советский патент 1980 года по МПК C07J5/00 A61K31/57 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ iSik, 17 -ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПРЕГНАНОВ

Изобретение относится к области получения новых 1б, 174 -дизамещен ных прегнанов общей формулы 1 НэЙОЬО где R г водород, водо род, алкил Cj, - SCHj CHj, ОН обладающих ценными Фармакологическ свойствами. Известен мет;од алкилирования .клопропилкетонов моноциклическоТРО ряда через стадию енолят-аниона пр раскрытии ЦИКлопропанового кольца литием в ЖИДКОМ) акмиаке 1. Одна сведения о полученйй соответствующих бис-алкильных производных в литературе отсутствуют. Целью изобретения является рас-инрение ассортимента стероидных соединений, обладгиощих фармакологи ческими свойствами. ) . Указанная Цель достигается опи сываемым способом получения новых 16., 17А-дизамещенных прегнанов общей формулы 1, заключающимся в том что циклопропане 16, 17 прегнан общей формулы Е где R-Н.или R-H или COOCjHs, подвергают взаимодействию с литием в жидком аммиаке при молярном соотношении лития и стероида 8;1 7 12:1 в среде апротонного растворителя в присутствии трет.бутилового спирта с последующей обработкой промежуточногЬ( 16,-замещен но го 20тенолята избытком злекчгрофильного реагента, такого, как (низший алкил) галогенид, (CHjS Н 1 CHjOocceH4COjH, MrClCftH COjH, и ацётилированием полученного продукта уксусным ангидридрм в пиридине, после чего целевой продукт выделяют известными методами. П РИМ ер 1. К раствору 170 мг Li (54 мг/а) в 50 мл жидкого при энергичном перемешивании и температуре быстро приливают в токе аргбна раствор 1,37 г (3,1 ммоль) стероида (Н , 8 COCHj, ) и 0,35 TpiBT- BrtOH в 50 мл абсолютного тетра гидрофурана (ТГФ) . Через 5 мин к ре ционной смеси добавляют сухой 14Н4С1 и аммиак и ТГФ удаляют. К остатку прибавляют 100 МП CHClj и 25 мл вод Органический слой промывают несколь ко раз водой и сушат над . Пос ле удаления растворителя в вакууме получают кристаллический Ьстэток, который без дальнейшей очистки ацетиЛируют б мл уксусного ангидрида в б мл пиридина. Через 12 ч реакцио ную смесь выливают в воду, выпавший осадок экстрагируют несколы Ь раз CHClj и сушат над M(SO4. Остаток после удаления растворители xjsoMaтрграфируют, на силикагеле (250 меш) ftipH элюировании c лecьro петролёйный эфир-эфир (95:5Г получают 1,16 г ..(85%) адетата 1б«1ч -метилпрегн-5-ен -З -гол-20-она (I, g«COCHi, R il-{i) с т. пл. 192-194°С (эфир-гексан). ;7: ТНайдено,: р 77,41; Н 9,91%. . . , , Вычислено,: С 77,37; Н 9,74. Аналогично из 1,3 стероида г (и, ) получают 1,18 г соединенйя (I, R COCHj, ). р И м е р 2. К раствору 90 мг (13 мг/а) лития в 40 мл жидкий энергичном перемешивании в токе арг прибавляют раствор 0,5 г (1,3 ммоль Стероида (11, 8 COCHj, кгН) и 0,12 трет.ВдОН в 30 мл абсолютного ТГФ.Ч рез 1-2 мин. к синему раствору быстро приливают 4 мЛ йодистого метиЛа и перемешивание продолжают еще 5 мин. Затем в реакционную смес дОбаЕГЛШт сухой УЧНдС и аммиаку дают удалиться. Полученный после удаления ТГФ. Остаток растворяют в 50 мл CHCljг добавляют 20 мл воды. встряхйвают й дёлйтёЛьнбй в бронке И органический слой отделяют. Последний проколвают водой до нейтральной реакции, сушат над и CHClj уд ляют в вакууме. Остаток после уДа; ления растворителя ацетилируют, смес 4 мл уксусного ангидрида и 4 мл пир дина. После обработки аналогично Прерыдущему остаток хроматографируют на силйкагеле в системе петр. эфир-эфир (95:5) . Получают 0,39 г . (78%) ацетата 16, 17-диметилпрегн-5-ен-3&-ол-20-.она (Т, RirCOCHj, R CHj) ст. пл. 2l8-220 C. Спектр ПМР (I, М.Д.): 0,61 с (ЗН,18 CHj), 0,82 с и 0,96 с (6 Н,17 - и 19-СПг), 1,92 с (ЗН,3-ОАс), 1,98 с (3H,21-CHj)-, 5,20 (1Н,6-Н). П ри м е р 3, К раствору 70 мг лития (10 мг/а) Bf40 мл жидком HNj при энергичном перемешивании в токе аргона прибавляют раствор 0,5 г (1,5 ммоль) стероида (д, s:H) и 0,13 мл трет. ВиОН в 30 мл абсолютjjoro ТГФ. .Через 1-2 . к реакцион ной смеси быстро приливают 1 мл свежеперегнанного (CHjiJ ), перемешивают , еаде 5 мин, после чего обрабатывают аналогично предыдущему. После хроматографирования остатка на сили- кагеле в системе петр. эфир-эфир (99:1) получают 0,3 г продукта (Г, ReH, Hr.SCHjSCHj) с т. пл.; 178184С (петр. эфир}. ИК-спектр (KBi,V, см-): 1250, 1700, 1735. Спектр ilMP ($, м. д.): 0,67 с (3H,l8-CHj), 1,04 д (ЗН,1б-СН), 1,07 с (ЗН,19-СН.), 2,00 с (ЗН,3-ОАс), 2,07 с и 2,17 с бН, СН| И 21-СН |), v 4,3 с (2H,S-CHj-) , 5,3 М (ГН,б-Н). найдено,%: С 67,26; Н 8,84; $13,18%. Cjj iiqpjuf С 67,38; Н 8,42; Вычислено,% 5l3,82%. П РИМ е р 4. К раствору 110мг (15,7 мг/а) ЛИТИЯ в 50 мл жидкого NHj при энергичном перемешивании в токе аргоыа прибавляют раствор 0,5 г (1,3 ммоль) стероида (у, R COCHj, t R Н) и 0,15 мл, трет. ВпОН в 25 мл. абсрлютйого ТФ. Через несколько минут температуру поднимают для испарения аммиака. аммиака и ТГФ упари1вают в вакууме до получения сухого остатка (температура „бани 25 С). К сухому остатку приливаЗрт 30 .мл ТГФ, к полученной суспензий добавляют 0,94 г M-ClCgH4CO5H в 5 мл ТГФ и перемешивают 10 мин при . Затем реакционную смесь упаривают досуха, к остатку добавляют CHClj и HjO, органический слой отделяют, водный дважды экстрагируЮТ CHC1-J. Соединенные хлороформные вытяжки промывают водой до нейтральной реакции, сушат над и растворитель удаляют в вакууме. Остаток ацетилируют по списанной выше методике. Продукты реакции хроматографируют на силйкагеле (250 ) . При элюиро системой петр. эфир- фир (50:50) выделяют 0,26 г ацетата 16о1-метйлпрегн-5ен-3 &г ол-2 0-она и 0,1 г 3-ацетата 16в -мeтилпpeгf -5-ен-З, 17с ч-диол-20-она (1, R Н, ) с т. пл. 183-187°С (ацетонгексан), не дающего депрессии при плавлении в смешанной пробе с контрольным образцом. . . Пример5.К раствору 110 мг (15,7 мг/а) лития в 50 мл жидкого аммиака при энергичном перемешивании в токе аргона прибавляют раствор 0,5 г стероида (iF, lisCOCH, ) и 0,15 мл трет, в 25 мл ТГФ. Через 5 мин. аммиак испаряют. К сухому остатку прибавляют 25 мл ТГФ и к перемеиш аемой смеси добавляют 1 г n-CHjOOCCgH COjH в 10 мл ТГФ и пеЬемешивание продолжают .25 мин при 20с. Затем реакционную смесь упаривают досуха, к остатку добавляют CHClj и и обрабатывают аналогично описанному в примере 4. В результате получают 0,25 г стеро да {1. R и 0,1 г стероида (Г, , ) . П р и м е р 6. К раствору 70 мг (10 мг/а) лития в 40 мл жидкого «Н при энергичном перемешивании s токе аргона прибавляют раствор 0,42 г (0,95 Ф1оль) стероида (н, RrCOCH, RsCO Ciflj) и 0,15 мл трет, Влбн в 30 мл ТГФ. После аналогичной примеру 1 обработки и хроматографической очистки продукта получают 0,31 (74%) ацетата 16с«.-карбоэтоксиметилпрегн-5-ен-3 -ол-20-она (I, RzCO, С ) с т. пл. 119-120,500 (петр. эфир), ИК-спектр (KB,,V , см) : 125 (широкая полоса), 1690, 1725, 1735 Спектр ilMP (S-, м. д.): 0,65 с (3H,18-CHi), IrOO с (ЗН,19-СНх), 5: Ssi :r-Sb ° Найдено,%: С 73,36; Н 9,35. ,Os Вычислено,%: С 72,94; Н 9,07. Пример7. ИзО,5г стероида. (и, RrCOCHj, «rCOjC Hs) в условиях, аналогичных условиям примера 2, получают 0,27 г (59%) продукта (b R aCOjCiHr, ,) с т. пл. 135 140 С (гексан). Спектр ПМР (S, .) 0,65 с (ЗН,18-СН|), 1,00 с (6Н,17и 19-СНг), 2,00 с(ЗН,3-ОАс), 2,10 С (3H,2l-dHj), 5,30 м {IH, 6-Н) . Формула изобретения Способ получения 16it, 17А.-дизамещенных прегнанов общей формулы Т U..E СНгК HjCOlJO (l) где R H или COOCjHj j , алкил Ci- Cj, -SCHJ CHJ, OH, о т л и ч ающий с я тем, что циклопропано I6(v, 17е.прегнан общей формулыП ,Ro -s.xSx , fii) где R -Н или GOCHj, Д sH или COOCjHj-, подвергают взаимодействию с литием в жндкЬм аммиаке при молярном соотношении лития и стероида 8:1 i; 12:1 ;в среде апротонного растворителя в присутствии трет. бутилового спирта с последующей обработкой промежуточного 16«k-замещенного 20-енолята избытком электрофильного реагента, такого, как (низший алкил) галогенйд, (CHjS)2,H CHjOOCC6 НдСОз Н,. JI ацетилированием полученного продукта уксусным ангидридом вiпиридине, после чего целевой продукт выделяют. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Gfieco Р.А Masaki Y- Boxfer D. Org F. Chem.,,40, 2261 (1976).The Total Synthesis of (+)DiumyclnoI. /