Производные 3-изоксазолилциклопентанона в качестве полупродуктов полного синтеза простагландинов Советский патент 1987 года по МПК C07D261/06 C07C177/00 

Изобретение относится к новым п изводным 3-изоксазолилциклопентано общей формулы . О Д х-хх- СООСНз RJ где R или - СН ООССН,, являющимся полупродуктами в полном синтезе простаглавдинов серии I. Наиболее близким структурным ан логом к описьшаемому соединению яв ляется соединение формулы v x-s x vxCOOCH являющееся полупродуктом в синтез простагландинов. Недостаток известного соединен заключается в том, что его исполь вание в синтезе простагландинов т бует применения токсичных и трудн доступных фосфорорганических соед нений по Виттигу. Цель изобретения - расширение сырьевой базы для синтеза простагландинов и их аналогов. Цель достигается новыми произв ными 3-изоксазолилциклопентанона общей формулы 1, которые получают используя известную реакцию взаим действия 2- 6-карбметоксигексил)нитрометилциклопентанона с 1-гептином или пропаргилацетатом в при сутствии хлорокиби фосфора и триэтиламина по схеме .- v -v -v/COOCH I- renmuH Jis..- - - COOCHj ИЛИ пропоргилацетот w-0 где Ac. - ацетил. В этих условиях генерируемая из исходного нитросоединения окись нитрила реагирует In situ с тройной связью 1-гептина или пропаргилацетата региоспецифично,. давая продукты 1,3-циклоприсоединения с выходом до 50%. выходы целевого продукта были получены при проведении реакции в бензоле при мольном соотношении исходного нитросоединения РОС, : Et3N : НС ЕС - Cj-H,, или - CHjOAc как 1:1:1 :1. Строение полученных производных определено из совокупности физико-химических данных и подтверждено химически. Так, например, в ИК-спектрах обоих соединений наряду с интенсивным поглощением карбонильных групп циклуа и эфирных остатков обнаруживаются полосы средней интенсивности в области 1600 , обусловленные поглощением изоксазольного ядра. В спектрах ПМР имеются сигналы от всех структурных фрагментов в ожидаемых областях. При этом для обоих соединений характерным являет- : ся синглет ароматического протона изоксазольного ядра при 5,95 м.д. (для (I), R СуН ) и 6,16 м.д. (для (|), R ) . Для второго соединения весьма, характерным является также 2-х протонный синглет при 5,2 м.д. от метиленовой группы, связанной с изоксазольным ядром и эфирной группой. Оба соединения дают пик молекулярного иона в масс-спектре и обнаруживают характерную для их структуры фрагментацию под электронным ударом. П р и м е р 1 . Метиловый эфир 7-/2р -(5-пентилизоксазолрш-3)-5оксопентил-Ы/геггтановой кислоты (1,R CjH,, ). К раствору 0,4 г (1,4 ммоль) транс-2-(6-карбметоксигексил -3нитройетилциклопентан-1-она (III) и 0,192 г {2 ммоль) 1-гептина в 10 мл бензола при комнатной температуре и перемешивании добавляют по каплям одновременно из двух капельных воронок раствор 0,3 г (2 ммоль) хлорокиси фосфора в 2 мл бензола и 0,19 г (2 ммоль) триэтиламина в 2 мл бензола. Реакционную смесь выдерживают в этих условиях в течение 12 ч и затем обрабатьгоают 5 мл разбавленной (1:1) соляной кислоты и промьшают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния. Остаток после удаления растворителя подверг ют хроматографическому разделению на колонке (SiOj, эфиргексан. Полу чают 0,22 г (41%) метилового эфира 7-/2р -(5-пентилизоксазолил-3)-5оксоциклопентил-1в4/гептановой кисло ты (1 ,R CfH „ ) в виде масла. . ИК-спектр (пленка, - ): 1745 (, кольца), 1600 (изоксазольное ядро) ПМР-спектр (CDCR,, &, м.д. : 0,90 (СН,„ ,т..,ЗН); 1,00-2,00/ (CHj),o , м., 20 Н/; 2,45/(СНг)гцик« .м., 4Н/; 2,75 (СН, т..,1Н ; 3,16 (СН, м. 1Н); 3,60 (ОСИ,, с.,ЗН); 5,95 ( ,с., 1Н) Мол.масса 363 (масс-спектрометричес ки) . Cj, . Пример2. Метиловый эфир 7-/2р-(5-ацетоксиметилизоксазолилЗ) -5-оксоциклопентиол-1 е /гептановой кислоты (UR ). К раствору 0,18 г (0,6 ммоль транс-2г- (б-карб етоксигексил) -3-нит рометилциклопентан-1-она (И I), 0,06 г (0,6 ммоль) пропаргилацетата в 2 мл бензола при комнатной температуре и перемешивании прибавляют одновременно из 2-х капельных воронок раствор 0,06 г (0,6 ммоль) тризтиламина в 1 мл бензола и 0,096 г (0,6 ммоль) хлорокиси фосфора в 2 мл бензола. Реакционную смесь выдерживают в течение 12ч и далее обрабатьтают последовательно 2 мл разбавленной (1 :1) соляной кислоты и 2 мл воды. Остаток после обычной обработки экстракта подвергают хро0матографическому разделению на колонке (SiOj ,эфир-гексан). Получают 0,12 г (50%) метилового эфира 7-/2|9(5-ацетоксиметилизоксазолил-3)-5-оксоцикдопентил-Ы/гептановой кислоты (1,R ) в виде светло-желтого масла. ПК-спектр (пленка, 1750) шир.полоса, ,, ОАс), 1615 изоксазольное ядро . ПМРспектр (СОСГД, М.Д.): 1,10-1,70/ м., 12Н/, 2,10 (ОСОСН,, с. (СНЛ ЗН),16-2,48/ (СН,г)ги.нкл , ЕН, м., 5Н/, 3,20 (СН, м.,1Н); 3,60 (,, с.,ЗН); 5,20 (-СН2-0-, c.,2R); 6,16 (Нором. с., 1Н). Мол. вес 365 (масс-спектрометрически). OgN. С,, Применение описьшаемых соединений формулы (I) в полном синтезе простагландинов с природной либо модифицированной со - цепью позволяет упростить технологию их получения за счет исключения из схемы труднодоступных и токсичных фосфорорганических соединений. Переход от описьшаемых соединений (I) к простагландинам и их аналогам включает их трансформацию в и -15-кетоны (III) с природной Е-конфигурацией октенильной либо модифицированной бутенильной со -цепи, характерной для многих высокоактивных аналогов простагландинов. Такой переход достигается в одну стадгао путем защиты 9-кетогруппы в виде этиленкеталя и последующего восстановительного расщепления изоксазольного ядра под действием натрия в жидком аммиаке по схеме:

-x -COOCH I Q.,,TSOH

IIW

3 TSOH

Ка/ИНа -СООСНэ где R СуН,, или R СН,ОАс Получение из кетоэфира (III) целевых простагландинов достигается известными способами. П р и м е р 3. Метиловый эфир 9этш1ендиокси-15-оксо-прост-13-ен-1овой кислоты (I 11) к перемешиваемой смеси 0,2 г (о,5 ммоль) этиленкетального производного изоксазолилкетона (l,R СуН,, ) (получено с количественным выходом обычным способом при действии этиленгликоля и следов п-толуолсульфокислоты , 0,1 г т ВиОН, 10 мл тетрагидрофурана в 20 мл жвдкого аммиака добавляют металлический натрий до устойчивого синего ок рашивания. Избыток аммиака удаляют в токе азота, растворитель упаривают в вакууме и остаток обрабатывают толуолом (З х 20 мл). К получе ному раствору добавляют кристаллик 06 :п-толуолсульфокислоты и смесь кипятят в течение 16ч. Растворитель удаляют на роторном испарителе, и остаток хроматографируют на колонне с силикагелем, используя в качестве элзорнта систему этил-ацетат-гексан. Получают 0,12 г ненасыщенного кетоэфира () в виде масла, Ж-спектр (пленка): 1740, 1670 см ; ПМР-спектр (СОСЦ м.д.): 0,88 (mi, I 6 Гц, СН, ; 2,20 (т,1 7 Гц, СН,СООСН,) , 3,60 (С, ОСИ,); (q,l. 16 Гц, Г4.-Н); 6,60 (gg, I 16 и 8 Гц, 14-Н). Мол, вес 394 (масс-спектрометрически),

Производные 3-изоксазолшщйклопентанона общей формулы О «««Xx-v xv R N-О где ,, или CHjOOCHj в качестве полупродуктов полного синтеза простагландинов. (Л со 00 со СХ) СП